文 | 山核桃

2014年10月，紐約，一場特殊的“英雄表彰會”正在著名攝影師Annie Leibovitz的鏡頭下拉開序幕。

這位被稱為“史上最貴的攝影師”受比爾·蓋茨基金會的邀請，拍攝主題是關于“那些拯救人類生命的英雄”——鏡頭下，十位發明疫苗的科學家中，唯一的中國面孔引發了人們的關注。

他的名字叫周健。上世紀90年代，中國科學家周健與澳大利亞免疫學家 Ian Frazer 通力合作，成功實現了HPV病毒樣顆粒的體外合成過程，為HPV疫苗的研發奠定了關鍵技術支撐。

HPV病毒指向的是人們所熟知的宮頸癌。也是在這一年，美國醫藥巨頭默沙東的九價HPV疫苗獲批上市，從此，宮頸癌成為人類對抗癌癥漫長歷史中一個獨特的存在——它可控可防，甚至未來可能被徹底消除。

但理想與現實之間存在看得見的鴻溝，HPV疫苗的話語權長期被國外醫藥巨頭掌控，特別是在高價疫苗上，人們的選擇并不多。

好消息是，戰場上正出現越來越多的中國力量。不久前，由萬泰生物與廈門大學夏寧邵院士團隊自主研發的國內首支、全球第二支九價HPV疫苗“馨可寧?9”獲批上市，萬泰近期公布了其“499元/支”的定價——不到進口疫苗一半的價格，有望大大紓解公眾關注的“高價HPV貧困”現象。

中國企業做的不只是把價格打下來這么簡單，疫苗的研發和產業化是一個綜合性、長周期和成本高的系統化工程，一支國產九價HPV疫苗背后是看不見的技術暗戰、產業博弈和路線選擇。疫苗的誕生和普惠不僅需要科學家的努力，更需要商業化力量的支持。

這是一個置身事內的中國式創新故事。

1、起點：冷板凳上的無人區探索

和所有的新技術一樣，在人類與宮頸癌漫長的對抗史中，HPV疫苗的研發道路同樣崎嶇不平，它不被看好，甚至從一開始就忍受“冷板凳”的拷問。

第一個坐上“冷板凳”的是Harald zur Hausen，這位出生于德國的病理學家癡迷于病毒與癌癥間的聯系。上世紀70年代，當研究者們普遍認為單純皰疹病毒2型（HSV-2）才是導致女性患宮頸癌的元兇時，沒從實驗中找到HSV-2 DNA 序列的豪森對定論持懷疑態度。

HPV疫苗之父哈拉爾德·楚爾·豪森 圖源：網絡

查閱大量病例資料后，他發現HPV和宮頸癌之間的聯系，但在學術會議提出這一假設時，幾乎遭到了所有人的反對。沒有放棄的Hausen和同事通過不懈研究，終于找到了宮頸癌和HPV具有聯系的證據，自此，人類終于找到了宮頸癌的敵人，在多年后發現了上百種的HPV型別。

但發現敵人只是第一步，更關鍵的是研發出抵御敵人的武器——于是，一場長達數十年的HPV疫苗攻堅開始了。

彼時，人們對疫苗已不陌生，減毒或滅活疫苗在預防麻疹、乙肝等病毒中取得積極成果，但科學家們很快發現，HPV是一種特殊的小DNA病毒，無法單獨進行繁殖，必須寄生在活細胞內，這種奇特機理和復雜結構，難以沿用過去的疫苗制備路徑。

第二位坐上“冷板凳”的便是中國科學家周健和澳大利亞免疫學家Ian Frazer。

在昆士蘭大學的一間實驗室里，周健和lan Frazer試圖找到新路，這對分子病理學家和免疫學家的“黃金組合”通過重組DNA技術，發現了HPV病毒的L1蛋白和L2蛋白能在體外合成病毒樣顆粒（VLP），并證明了VLP制作成的HPV疫苗對HPV病毒的感染具有免疫力。

免疫學家lan Frazer（左）中國科學家孫小依（中）、周健（右）

醫藥巨頭們很快嗅到了機遇——2006年，美國默沙東的佳達修?（Gardasil?）獲批上市，一年后，英國葛蘭素史克的希瑞適?（Cervarix?）也來了，跨國企業用專利壁壘和商業化先發優勢，逐步形成了一條HPV疫苗研發制備的主流路線——押注真核表達系統，默沙東選擇的酵母表達系統，葛蘭素史克選擇的昆蟲桿狀病毒表達載體系統。

盡管真核表達系統更容易表達活性蛋白，但產能低、周期長，也注定了高成本，限制了HPV疫苗的廣泛應用。

有沒有可能另辟蹊徑，蹚出一條新路？HPV疫苗研發史上，第三個坐上“冷板凳”的人出現了。

世紀初的廈門大學，濤聲陣陣。一個天天深夜燈火通明的實驗室里，一個小個子的湖南人決定帶著團隊走上一條“非主流”路徑。

這位湖南人叫做夏寧邵。他帶著一群年輕的中國科學家毅然決然選擇了“大腸桿菌原核表達系統”這一技術路線，從0到1，自主創新。

中國工程院院士、廈門大學翔安創新實驗室主任夏寧邵

相較真核路線，使用大腸桿菌表達的優勢是培養成本低、生長更快，且易于規模化，盡管大腸桿菌優勢已在一些其他藥物上得到證明，但彼時用它制作HPV疫苗，是一場無人區探索。

橫亙在團隊面前的有三座大山：一是技術，要在實驗室找對方法，讓大腸桿菌“聽話”，能模擬高等生物制造病毒蛋白質；二是臨床，扎實臨床試驗的質量，獲得安全性和有效性數據；三是生產：實現大批量規模化的穩定生產，這涉及生產工藝、質量管理等一系列系統化升級。

國產化的突圍，實驗室的科學家們需要新力量。

2、追擊：站在舞臺中央的國產九階HPV疫苗

在夏寧邵決定投身國產HPV疫苗研發的同一時期，對生物制藥懷抱長期信心的鐘睒睒也在廈門大學里考察，他看到了這群中國科學家的理想和激情，廈大與萬泰由此開始展開了一場長達二十余年、從實驗室到產業化的接力戰。

疫苗的研發，從來都不是科學家們的單線作戰，科學家們負責前沿的疫苗研發，生物醫藥企業則負責臨床研究和批量生產，他們構成了疫苗研發最重要的兩股力量，缺一不可。

技術、臨床和生產，壓在廈大研發團隊身上的這三座大山很快隨著2019年底國產二價HPV“馨可寧?”的上市，得到了有效解決。在國產二價HPV疫苗的磨礪里，萬泰和廈大已跑通了一套“研發-臨床-生產”的系統化創新機制。

在研發端，國產二價HPV疫苗上市后，在大規模人群使用的安全性表現良好，驗證了基于大腸桿菌表達系統技術路線來制備HPV疫苗的正確性和可行性，這給了團隊充分的信心。

在臨床試驗端，團隊通過對宮頸癌和中國流行病學的深入研究，重新設計了一套本土化臨床試驗設計和驗證體系，這為后續九價HPV疫苗打下了堅實基礎。

在規模生產端，對標國際最嚴苛的標準，萬泰滄海在廈門海滄區落地了一座擁有全球頂尖生產技藝的疫苗生產基地，為國產HPV疫苗搭建了符合國際標準的生產車間、生產工藝和質控管理體系。

但盡管如此，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，更高價、更多型別的疫苗研發和生產，更多的挑戰還是出現了——沒人能想到，首支國產九價HPV疫苗的誕生，萬泰和廈大走過了一個漫長的18年。

疫苗研發是一場與時間的競賽。時間撥回2007年，當國產二價HPV疫苗進入臨床驗證時，萬泰和廈大就緊鑼密鼓地開展了九價HPV疫苗的研發，這對尚未從二價HPV疫苗不確定性走出來的團隊來說，無疑是一個更艱巨的任務。

迎面而來的就是呈指數級增長的研發難題。

廈門大學生命科學學院、公共衛生學院教授李少偉在團隊中主要負責疫苗的研究和轉化，他提到，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗不是病毒型別的簡單相加，病毒型別線性增加背后是疫苗研發難度指數級的提升，相當于要在一款疫苗中模擬9種不同類型的HPV L1蛋白。

“你要做的并不是9除以2這么多倍的?作，可能要多加?個零。”李少偉提到一組驚人的數字，光是在疫苗研發的獨立實驗上，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，實驗數字就從20萬個飆升到100萬個。

很多棘手的技術難題，需要靠無數次的嘗試和失敗，摸著黑前進。李少偉記得，團隊為了攻克“某個型別蛋白難以組裝成顆粒”的難題，整整花了三年時間，甚至有研究生為此延畢半年。

另一方面，盡管九價HPV疫苗屬于迭代疫苗，在臨床試驗設計上，可以采用獲批的萬泰二價HPV疫苗做對照，但由于九價HPV疫苗III期臨床試驗正值疫情期間，給臨床實施帶來了更大的挑戰。

作為團隊核心成員之一，廈門大學公共衛生學院教授吳婷主要負責疫苗的臨床試驗相關科研工作，她清晰地記得，團隊在志愿者招募隨訪等方面遭遇了沒想到的挫折。

比如，由于參與九價HPV疫苗橋接試驗的為9-17歲人群，多數為在校學生，他們因出入受限，難以及時到達現場采血，因此出現了一些試驗超窗情況。

除此以外，原有的生產體系也需適配高價HPV疫苗做進一步優化升級。萬泰滄海生產總監李仲藝加入萬泰已有20年，親歷了國產疫苗生產體系從無到有的過程：“實驗室里做10次成功1次就算突破，但工業化生產要求做100次必須成功100次，標準完全不同。”

這意味著，萬泰和廈大需要將原有的系統化創新機制從1.0升級到2.0，把“實驗室-產業”的協同飛輪真正轉起來。

怎么轉？

一方面在研發上，萬泰和廈大從單點技術突破轉向全鏈路的創新平臺研發，技術的溢出價值開始顯現。比如在核心專利壁壘上，共有專利“截短的人乳頭瘤病毒16型L1蛋白”摘得了中國專利金獎，雙方還創新開發出“嵌合病毒樣顆粒”技術，能在單?顆粒中模擬多型別HPV病毒特征，被《自然·通訊》期刊評價為“顛覆傳統疫苗設計邏輯的突破”，這為后續HPV疫苗研發開辟了?條更通用的新路。

臨床試驗也進一步走向本土化和精細化。2019年至今，國產九價HPV疫苗在全國開展的臨床試驗累計納入超1.1萬名健康志愿者，完整覆蓋了從低年齡段到高年齡段的9-45歲人群。

據吳婷介紹，除了臨床試驗設計更加完備外，每個執行細節都有嚴格的SOP規范，來保證最終數據的科學性、準確性和真實性。

萬泰和廈大往前又多走了一步，在接種策略上，對兩針接種人群年齡的拓寬。和進口九價HPV疫苗推行9-14歲的兩針程序不同，國產九價HPV疫苗將兩針接種的年齡范圍擴展到了9-17歲，如此一來，對更多中國年輕女孩來說，接種九價HPV疫苗變得更經濟，也更便利了。

可可（化名）接種了第一針國產HPV疫苗

而在工業化規模生產端，萬泰在國產九價HPV疫苗生產經驗也有了質的飛躍。

生產一支國產九價 HPV 疫苗，需要經歷原液生產、制劑生產和燈檢包裝三大復雜的階段，每一個階段又包含了多道工序，相比實驗室科學家們的大膽試錯，工業生產線上的疫苗制備過程更像是一個不容出錯的“精密儀器”——

既要保證疫苗的質量，又要充分發揮大腸桿菌的低成本優勢，撬動規模效應，萬泰不僅需要在產品研發階段就深入思考工業端的商業化和規模化問題，還需要對標海外嚴格的生產和質量體系標準，經得起全球標準的考驗。

為此，萬泰一方面大力改進生產工藝，提高了產量和效率，極大提高了單批生產產量和生產效率，保證產能供給。另一方面，早在2024年上半年，工廠就完成了歐盟GMP的法規差距評估，順利通過了歐盟QP審計的現場檢查等。

18年的攻堅克難，國產九價HPV疫苗得以從實驗室走向產業化，從邊緣走向舞臺中央，在這套系統化創新2.0的加持下，國產九價HPV疫苗展現出了不輸進口疫苗的試驗數據。

2023年，一項發表在《柳葉刀?感染病學》的頭對頭研究數據表明，國產九價HPV疫苗與進口九價HPV疫苗具有相當的免疫應答及安全性。

一個屬于國產HPV疫苗的“高價時代”已經來臨了。

3、平權：打破“HPV貧困”的中國式創新

美國傳播學家羅杰斯曾提出“創新擴散曲線”，一項新技術的滲透率達到10%-25%時，就會進入飛速普及階段，過往的智能手機、新能源汽車都遵循這一定律。

直到現在，HPV疫苗的研發歷史已走過四十年，距離默沙東推出第一支HPV疫苗也有近20年。

但人們期待的“創新技術擴散”并未發生在HPV疫苗身上。

世界衛生組織數據顯示，全球每年約有50萬新增宮頸癌病例，平均每兩分鐘就有一位女性確診。中國每年新增約13萬宮頸癌病例，占全球總數的三分之一，發病風險呈現上升、年輕化趨勢，廣袤的下沉地區存在和HPV感染更多“沉默的大多數”。

疫苗創新從來都不是單一的技術問題，而需考慮商業回報和社會效益間的平衡。

以進口九價HPV疫苗為例，單針價格在1300元左右，三針注射完的費用接近4000元，相對高昂的價格讓很多人望而卻步，這也是人們所提及的“HPV貧困”。

這背后是疫苗創新和公平的博弈——高研發投入決定高定價，高定價轉化為高利潤，高利潤確保再研發，本無可厚非。

但疫苗是一個健康公共品，疾病防控講究的是普惠性，高定價客觀阻礙了創新技術的擴散普及。

2020年，世界衛生組織發布《加速消除宮頸癌全球戰略》，提出在2030年實現消除宮頸癌的目標，中國在2023年也發布了《加速消除宮頸癌行動計劃（2023-2030年）》，但中國幅員遼闊、人口眾多，衛生和經濟發展不平衡，實現消除宮頸癌的目標仍然面臨巨大挑戰。

繞開技術壁壘后，在創新擴散的選擇上，國產HPV疫苗廠商選擇了另一條路——先考慮疫苗的可及與普及性，這是一條推動“HPV疫苗平權”的路，也是“中國式創新”的內核——

技術應用只有與最廣大的人群結合，才能產生價值。

在HPV疫苗的“平權”上，國產廠商已作出了諸多嘗試。比如在二價HPV疫苗上，公費接種的推廣和國產平價疫苗的量產，極大緩解了女性群體的焦慮。數據顯示，截至2024年10月，HPV疫苗的免費接種已覆蓋國內40%的適齡女性。

不止在國內，國產HPV疫苗正在為世界提供更多選擇，“馨可寧?”已獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國、剛果（金）、柬埔寨等地區的市場準入，在疫苗平權這條路上，提供更多的中國方案。

可以設想的是，隨著國產九價HPV疫苗的上市，二價HPV疫苗與九價HPV疫苗協同或將進一步提升HPV疫苗的接種率，拓寬包括男性在內的接種群體，疫苗創新加速擴散，最終有可能實現HPV病毒的消失。

在萬泰和廈門大學研發團隊的實驗室和工廠里，新一代HPV疫苗的研發和臨床實驗還在繼續。實驗室窗外的鳳凰花落了又開，曾經的青年已成為中堅力量，HPV疫苗國產化像一場沒有終點的馬拉松。

國產九價HPV疫苗不是終點，而是起點，開發藥物、制備疫苗、研究疾病，是這群中國人的終身使命，在這場人類和宮頸癌的對抗里，他們還想更快一點、再快一點地戰勝它。