本文時(shí)代周報(bào) 作者：閆曉寒

近日，有媒體報(bào)道稱(chēng)，諾和諾德正在研究旗下明星藥物Ozempic針對(duì)阿爾茨海默病（AD）的治療效果，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將在今年秋季出爐。

Ozempic是諾和諾德旗下GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）司美格魯肽的降糖注射劑，今年上半年銷(xiāo)售額為645.20億丹麥克朗（按當(dāng)前匯率，約合人民幣722.37億元）。

不過(guò)，諾和諾德當(dāng)前針對(duì)阿爾茨海默病的臨床療效試驗(yàn)藥物并非司美格魯肽注射劑型Ozempic，而是口服司美格魯肽，對(duì)于阿爾茨海默病患者，口服藥物更方便。

9月5日，諾和諾德方面相關(guān)人士對(duì)時(shí)代周報(bào)記者表示，諾和諾德未使用注射用司美格魯肽開(kāi)展任何針對(duì)阿爾茨海默病的臨床療效試驗(yàn)。公司正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)——evoke和evoke+研究，這兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究旨在探討口服司美格魯肽對(duì)早期阿爾茨海默病的臨床療效、安全性及耐受性。

“試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2025年第四季度完成。”上述諾和諾德相關(guān)人士對(duì)記者表示。

阿爾茨海默病藥物研發(fā)是世界公認(rèn)的難題，多年來(lái)全球藥企在新藥研發(fā)中投入巨大，卻鮮少有人成功。因阿爾茨海默病新藥研發(fā)失敗率超過(guò)90%，業(yè)內(nèi)稱(chēng)其為“研發(fā)黑洞”。不過(guò)，包括諾和諾德、禮來(lái)、渤健等在內(nèi)的藥企并未放棄。今年8月，由美國(guó)巴羅神經(jīng)研究所等機(jī)構(gòu)聯(lián)合撰寫(xiě)的文章向全球釋放了一個(gè)信號(hào)：阿爾茨海默病有望走出“無(wú)藥可治”的困境。

圖源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

探索更多適應(yīng)證

諾和諾德還在探索GLP-1RA在多個(gè)疾病領(lǐng)域的治療潛力。

諾和諾德的GLP-1RA司美格魯肽最初被用于幫助2型糖尿病患者控制血糖。近年來(lái)，它在減肥方面也表現(xiàn)出顯著效果。

稀缺的“減重”作用，加上2022年特斯拉首席執(zhí)行官馬斯克的多次公開(kāi)“帶貨”，減重版司美格魯肽Wegovy在全球爆火并被稱(chēng)為“減肥神藥”，今年這款大單品還超過(guò)默沙東的帕博利珠單抗（俗稱(chēng)“K藥”）一躍成為2025年上半年的全球“藥王”。

司美格魯肽的降糖和減重也是近幾年為諾和諾德貢獻(xiàn)營(yíng)收最多的兩個(gè)適應(yīng)證。2025年上半年，諾和諾德?tīng)I(yíng)收為1549.44億丹麥克朗，其中最大單品司美格魯肽銷(xiāo)售額就達(dá)到1127.56億丹麥克朗。

然而司美格魯肽經(jīng)過(guò)幾年狂飆突進(jìn)式的增長(zhǎng)，在激烈競(jìng)爭(zhēng)之下銷(xiāo)售額增速已經(jīng)有所放緩。這或許也是包括諾和諾德在內(nèi)的眾多全球藥企不斷探索藥物新適應(yīng)證的原因之一。

近年來(lái)，不同劑型、劑量的司美格魯肽分子制劑陸續(xù)獲批治療不同適應(yīng)證。

自2017年，司美格魯肽被FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的血糖控制后的多年間，諾和諾德不僅在注射劑型之外推出口服版司美格魯肽，還先后在美國(guó)、中國(guó)、歐洲獲批血糖控制、體重管理適應(yīng)證，以及在美國(guó)、中國(guó)陸續(xù)獲批心血管、慢性腎臟病適應(yīng)證。

今年7月和8月，司美格魯肽Ozempic和Wegovy接連在中國(guó)獲批慢性腎臟病、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）兩個(gè)新適應(yīng)證。

根據(jù)諾和諾德方面信息，截至目前，Ozempic在中國(guó)同時(shí)覆蓋降糖、心血管和腎臟三大適應(yīng)證，兼顧改善腎功能、延緩eGFR下降、減少心腎事件及綜合改善代謝的多重獲益。

而諾和諾德對(duì)有關(guān)阿爾茨海默病的研究也早已開(kāi)始。

2022年8月，諾和諾德在官微中表示，GLP-1RA可降低全因癡呆和阿爾茨海默病相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，GLP-1RA顯示出影響神經(jīng)炎癥和其他通路的潛力，可能會(huì)減輕阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變。2023年10月，諾和諾德在官微中透露，司美格魯肽用于治療阿爾茨海默病的大型3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

最近幾年，有多個(gè)研究表明GLP-1RA類(lèi)藥物能夠降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

2024年，丹麥哥本哈根大學(xué)的一項(xiàng)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA使用者的認(rèn)知功能下降速度較慢。今年5月，諾和諾德官微引用Catriona Reddin教授的文章顯示，具有心血管保護(hù)作用的降糖藥物中，僅GLP-1RA類(lèi)藥物與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，可降低45%的癡呆或認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

這一作用機(jī)制是，GLP-1RA類(lèi)藥物很可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、增強(qiáng)突觸可塑性等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，GLP-1藥物未來(lái)可能成為阿爾茨海默病治療的重要補(bǔ)充之一。不僅諾和諾德，同樣擁有GLP-1大單品的禮來(lái)也在探索GLP-1類(lèi)藥物在腦健康疾病中的應(yīng)用。

迎來(lái)新拐點(diǎn)？

阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退。目前病因不明、無(wú)法治愈。

在全球人口老齡化加劇的背景下，阿爾茨海默病患者數(shù)量不斷增加。根據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)引述World Alzheimer Report數(shù)據(jù)，2015年全球AD患者人數(shù)為4680萬(wàn)，預(yù)計(jì)2030年將增長(zhǎng)至7470萬(wàn)，2050年將會(huì)達(dá)到1.3億。據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2024》，2021年我國(guó)現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆癥患者近1700萬(wàn)，其中阿爾茨海默病患者約占70%。

龐大的患病人群、巨大的市場(chǎng)前景，吸引了全球藥企參與角逐。過(guò)去十余年，包括羅氏、禮來(lái)、默沙東等在內(nèi)的眾多藥企都曾向阿爾茨海默病發(fā)起挑戰(zhàn)，但大多鎩羽而歸。

阿爾茨海默病背后有幾個(gè)關(guān)鍵病理標(biāo)志，包括β淀粉樣蛋白（以下稱(chēng)“Aβ”）沉積，在腦內(nèi)形成斑塊；Tau蛋白纏結(jié)以及慢性神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步摧毀神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些病理過(guò)程交織在一起，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和腦萎縮。

航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科今年8月發(fā)布的文章認(rèn)為，幾十年來(lái)，醫(yī)學(xué)界手中有兩類(lèi)“止痛片”式藥物，一類(lèi)勉強(qiáng)糾正神經(jīng)遞質(zhì)失衡；一類(lèi)試圖抑制大腦過(guò)度興奮。它們可以在短期內(nèi)改善記憶或注意力，卻無(wú)法阻止疾病進(jìn)展。

不過(guò)，近年來(lái)，阿爾茨海默病藥物研發(fā)也取得了一些重要進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)外一些阿爾茨海默病藥物成功獲批上市。在國(guó)內(nèi)，2019年12月，中國(guó)藥企綠谷制藥原創(chuàng)的阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（商品名：九期一）附條件獲批上市，與全球AD新藥主流研發(fā)機(jī)制靶向Aβ不同，甘露特鈉靶向腦腸軸機(jī)制。當(dāng)時(shí)該藥被寄予厚望，其填補(bǔ)了AD領(lǐng)域17年無(wú)新藥上市的空白。不過(guò)，今年8月，該藥再注冊(cè)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。

2023年、2024年，美國(guó)生物技術(shù)公司渤健和日本制藥公司衛(wèi)材共同研發(fā)的侖卡奈單抗注射液，和禮來(lái)研發(fā)的多奈單抗注射液分別獲得FDA批準(zhǔn)，這兩款藥均為針對(duì)Aβ的單克隆抗體。2024年，上述兩款藥物分別在中國(guó)獲批上市，用于由AD引起的輕度認(rèn)知障礙和AD輕度癡呆。

航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的一篇文章指出，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)，正在從“無(wú)藥可治”的困境，走向“多靶點(diǎn)臨床沖擊”的新拐點(diǎn)。

目前全球有不少阿爾茨海默病在研藥物，禮來(lái)正在快馬加鞭布局新一代Aβ抗體Remternetug；羅氏的Trontinemab、來(lái)自美國(guó)的臨床階段生物制藥公司Acumen的Sabirnetug以及美國(guó)生物制藥公司Alzheon的核心產(chǎn)品ALZ-801，這四種藥物都在圍繞Aβ做文章。渤健的在研藥物BIIB080瞄準(zhǔn)的是Tau蛋白，今年4月，渤健宣布FDA已授予BIIB080快速通道資格。

另外，美國(guó)生物制藥公司Anavex Life Sciences在研的Blarcamesine，切入點(diǎn)不同于上述幾款藥物，其是在細(xì)胞層面恢復(fù)清除機(jī)制。諾和諾德的司美格魯肽是少數(shù)從代謝疾病跨界進(jìn)入阿爾茨海默病的藥物，“由于司美格魯肽已經(jīng)在全球廣泛上市并積累了安全性數(shù)據(jù)，如果AD療效獲得證實(shí)，它有望最快進(jìn)入臨床實(shí)踐。”上述文章指出。