本文時代周報 作者：閆曉寒

KRAS被業界視為PD-1之后最大的癌癥靶點之一，尤其泛KRAS是目前抗腫瘤藥當中覆蓋腫瘤病人最多的靶點，這一賽道研發難度較高，同時也被認為有巨大的商業潛力。

12月21日，KRAS賽道迎來重磅BD交易，加科思（01167.HK）發布公告稱，已就其自主研發的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制劑JAB-23E73與阿斯利康達成合作協議。

從交易金額來看，加科思可獲得1億美元的首付款，總金額超過20億美元，首付款占總金額比例為5%。加科思此次出海授權交易的總金額，在今年以來國內達成的100多起 license out 交易中位居前列。

根據丁香園Insight數據庫，今年國內總金額超過10億美金的出海交易中，加科思總交易金額位居第12位。首付款金額最高的是今年5月三生制藥與輝瑞就PD-1/VEGF雙抗達成的BD交易，首付款金額高達12.5億美元，占總金額比例超過20%。

加科思此次BD交易藥物所處賽道市場潛力大，交易總金額不低。然而上述公告發布后，加科思港股股價盤中一度跌超17%。有觀點認為，股價下跌的一個重要原因是，此次交易的首付款金額低于市場預期。

在12月22日加科思召開的媒體溝通會上，加科思董事長兼首席執行官王印祥回應稱，加科思此次BD交易是中國近幾年來處于臨床階段的小分子抗腫瘤藥中金額最大的對外授權。

近兩年中國在抗腫瘤藥中，雙抗、ADC領域的授權案例較多，且絕大部分授權是在披露臨床二期、三期數據后進行。

但全球范圍來看，小分子抗腫瘤藥沒有太多授權案例，“從歷年多個小分子抗腫瘤藥案例統計數據來看，一般首付款占總金額3%-8%是合理、符合常規的，超過10%算是首付金額較大，我們首付占總金額比例5%，算是均值偏上的對外授權。”王印祥表示。

圖源：圖蟲創意

資本市場反應冷淡

從收入結構來看，加科思將獲得1億美元的首付款，并有資格額外獲得最高達19.15億美元的開發及商業化里程碑付款，以及在中國以外市場實現的凈銷售額分級特許權使用費。

雖然總交易額不算低，但當前BD交易對生物醫藥企業股價的刺激作用似乎越來越弱。

加科思發布上述公告后的首個交易日，即12月22日，其股價開盤下跌超6%，盤中一度下跌超17%；截至當日收盤，加科思股價下跌13.58%，收于7.83港元/股。

公告BD交易后股價反而下跌并非孤例。12月22日，先聲藥業宣布其ADC藥物授權出海，午后開盤股價一度下跌2.67%。在12月宣布BD交易的翰森制藥、和鉑醫藥，同樣在公告發布后的首個交易日股價下跌。

資本市場對BD交易的“冷淡”反應，從今年10月就已開始。

10月8日，諾誠健華宣布達成首付款和近期里程碑付款1億美元、交易總金額超20億美元的授權交易，公告發布后的首個交易日其A股股價下跌6.24%，港股股價下跌11.64%；10月22日，信達生物宣布與武田制藥達成全球戰略合作，首付款達12億美元，總交易額為114億美元，公告發布后信達生物股價連跌兩個交易日。

而在此前BD交易剛開始火熱的階段，幾乎每一筆交易的公布都能引發市場狂歡。在今年BD交易密集發布的5月到9月，包括三生國健、邁威生物、恒瑞醫藥、石藥集團、百濟神州等在內的多家藥企，在發布BD交易公告后股價大漲，其中三生國健以12.5億美元首付款刷新國產創新藥的首付款記錄，三生國健發布公告當日起連續三個交易日股價漲停。

2025 年，國內醫藥行業交易熱度空前，BD交易金額和數量均創新高，刷新近十年峰值。根據丁香園Insight數據庫，今年國內一共達成100多起license out交易，總金額超過1100億美元。

隨著BD交易頻繁發布，如今投資者的關注點或許已經改變。醫藥產業資深專家杜臣對時代周報記者表示，BD交易對股價短期波動的影響，部分原因在于項目獨特性和差異化、交易總額和首付款情況，以及交易對方的商業化能力。

也有券商分析師對時代周報記者分析表示，創新藥企發布BD交易后股價短期波動受多重因素影響，并不一定與交易本身的含金量強相關。他認為影響當前創新藥企股價的一個重要因素是當前的市場情緒。

對于今年多家創新藥企宣布BD交易后股價大跌，王印祥認為，一方面，當前香港金融市場對于生物科技類公司，特別是18A公司的認知不算成熟，需要給予市場更多耐心；另一方面，與香港投資生物醫藥公司的主力變化有關。2021年以前，美元基金是早期投資生物科技公司的主力資金，相對更關注長線價值，而今年基本以北上資金為主，更為關注短期操作。

此外，王印祥表示，“我們關注二級市場，但不會被二級市場帶節奏，公司更關注的是技術進步。”

泛KRAS研發難度高

此次加科思與阿斯利康合作的藥物JAB-23E73，是加科思基于誘導變構平臺開發的創新型泛KRAS抑制劑，旨在靶向多種KRAS突變亞型。加科思在公告中表示，JAB-23E73正在中國和美國開展I期臨床試驗，并已觀察到早期抗腫瘤活性信號。

KRAS是人類最常見的突變致癌基因，占全部患者比例約23%，這一賽道被認為能夠孕育出百億美金重磅藥物。也正是因此，各大巨頭在這一賽道持續下注。除加科思外，包括禮來、百濟神州、輝瑞等在內的巨頭都在KRAS賽道有所布局。

此前行業研發重點始終局限于KRAS G12C這類相對易突破的亞型，當前全球有5款KRAS G12C抑制劑獲批上市，除了安進和百時美施貴寶兩家跨國藥企，國內也有加科思、正大天晴等三家藥企的相關藥物獲批。

但G12C覆蓋的適應證范圍較小。王印祥在上述溝通會上表示，G12C在肺癌的亞裔患者中占4%左右，在胰腺癌中約占1%。而泛KRAS靶點覆蓋包括G12C、G12D等在內的多個高發突變亞型，是目前所有抗腫瘤藥中覆蓋腫瘤患者人數最多的靶點。

根據加科思披露數據，泛KRAS抑制劑在肺癌和結直腸癌患者中占比分別為32%和50%，而胰腺癌占比達到88%。

然而泛KRAS抑制劑研發難度極高。阿斯利康已在KRAS賽道持續押注10年時間，早在2012年，阿斯利康就從Ionis引進KRAS抑制劑AZD4785，2019年止步于一期試驗；2023年，阿斯利康又從中國公司祐森健恒引進KRAS G12D抑制劑，花費2400萬美元首付款，今年阿斯利康在第三季度財報中披露，該藥物的開發已經終止。

王印祥提到，全球針對KRAS的臨床研究自90年代就已開始，直至2021年相對簡單的KRAS G12C抑制劑才得以上市。但40年來，全球仍未有泛KRAS抑制劑獲批。

對于阿斯利康而言，與加科思的合作可以在臨床一期鎖定一個具有潛力的分子，補充其KRAS抑制劑的缺口。

而對于加科思而言，除了獲得資金支持、加速全球管線布局，由于大多數藥物進入一線都需要與其他靶向藥聯合用藥，有多個管線的阿斯利康也是加科思的合作首選。

“我們必須與內部有豐富管線、有潛在聯用藥的企業合作，這樣可以極大加快全球的開發。此前有很多美國小型公司尋求合作，但我們都拒絕了，因為后期不僅是速度的競爭，更重要是將藥物拓展到更多適應證、拓展到一線，而阿斯利康有ADC、雙抗等多個管線。”王印祥說道。

目前泛KRAS賽道進展最快的是美國一家生物醫藥公司Revolution，其相關產品已經啟動三期臨床。不同于加科思的小分子技術路線，Revolution的泛RAS抑制劑聚焦分子膠技術，同時抑制HRAS、NRAS和KRAS。而加科思是泛KRAS小分子技術路線中唯一一家披露臨床數據的公司。

“哪個技術路線更優一直是學術界無法回答的問題，但從結果來看，小分子在皮膚安全性方面要好于分析膠，且合成成本只有分子膠的二十分之一。”王印祥表示。