藍鯨新聞5月22日訊（記者 屠俊）近日，有媒體報道北京一家知名三甲醫院出現阿爾茨海默病患者家屬因無法獲得甘露特鈉膠囊（GV-971商品名“九期一”）處方而現場向藥監部門反饋問題的情況。社交媒體上也出現多名患者反映，電商平臺九期一出現漲價、斷供現象。

“下了單后就說沒貨、藥方審核不通過，給我強行退款，打了客服電話投訴，直接原地漲價。”“他們全國斷貨了，網上沒有賣出的庫存都趁機漲價了。”有患者反映。

搜索電商平臺，目前九期一售價普遍在500元/盒左右。而早在2022年1月1日起，甘露特鈉膠囊通過醫保談判納入《國家醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，價格從895元/盒降至296元/盒。

有綠谷內部人士向透露，目前甘露特鈉已沒有供應，2024年共銷售213萬盒。我們正與有關部門密切溝通，竭盡全力處理相關供貨問題，以盡快滿足患者的迫切治療需求。

該款藥物上市時是“有條件批準”，有業內人士猜測或許與換證審批有關。

近半數患者和家屬不滿治療效果，多款上市藥物存爭議

2019年11月，國家藥品監督管理局有條件批準了上海綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971商品名“九期一”）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。

據悉，該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是中國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。

阿爾茲海默癥（AD），被譽為世界上最困難的疾病之一。而根據2023年發布《阿爾茨海默病患者需求洞察報告》（下文簡稱“《報告》”）中指出，目前，我國已成為全球阿爾茨海默病患病人數最多的國家， 患者人數近1000萬人。據預測，到2050年阿爾茨海默病患者人數將在2765萬~9194萬之間，給老齡患者、家庭和社會帶來沉重的負擔。

治療方面，阿爾茨海默病患者的治療主要包括藥物治療以及非藥物治療(如危險因素控制、身體鍛煉、認知訓練等)。目前國內僅有五種藥物獲批用于治療阿爾茨海默病，且這些藥物只能短期控制癥狀，難以針對明確病因機制入手延緩疾病進程。

中國老年保健協會阿爾茨海默病分會（ADC）副主任委員、上海瑞金醫院神經內科副主任王剛教授曾表示，相關報告顯示，近半數的患者和家屬對現有的阿爾茨海默病治療效果并不滿意，81.7%的患者和家屬表示會主動詢問醫生使用創新治療藥物。由此可見，如何用上有效的治療藥物已成為患者和家屬們最關心的問題之一。

事實上“九期一”雖然順利上市，但業內對其療效、臨床試驗設計等存在一定爭議。

首先就是，在藥監局公布的藥品獲批通報中，提及藥品是“有條件批準”，要求“申請人繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據”，說明藥品的安全性和有效性還存在疑問，臨床上需要謹慎使用。

藥物主要發明人耿美玉研究員的回應，甘露特鈉的“有條件批準”是因為在新藥申報資料中，關于大鼠長期（104周）致癌性試驗雖然已經完成，且結果表明藥物與致癌性沒有任何相關性，但正式報告沒有提交，因此獲批的條件是三個月內提交正式的致癌性試驗報告。

此外，九期一的三期臨床試驗僅持續36周（約9個月），而AD是一種慢性退行性疾病，通常需要更長期（如12-18個月）的觀察才能確認藥物對認知功能的持續改善效果。

對于療效，綠谷方面向表示，自2019年甘露特鈉上市以來，已累計惠及超過40萬患者人次。根據甘露特鈉上市后4期臨床研究中期數據分析結果顯示，該藥物對于從未接受常規治療藥物（SOC）治療的輕中度阿爾茨海默病患者，使用甘露特鈉單藥治療1年后，患者的認知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）均較基線持續改善。其中，認知功能分別較基線改善 0.83 分（ADAS-cog11量表）和 0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0 分（ADCS-ADL量表）。在安全性方面，甘露特鈉在老年人常見伴發疾病及與老年人常用藥物合并使用不存在潛在安全性風險。該研究終期數據結果計劃今年下半年于相關國際學術會議公布和解讀。

2022年1月1日起，甘露特鈉膠囊通過醫保談判納入《國家醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，價格從895元/盒降至296元/盒，降幅超 60%。2023 年，甘露特鈉膠囊成功完成新版國家醫保目錄續約。自 2025年1月1日起，全國統一執行《國家藥品目錄（2024 年）》，甘露特鈉膠囊仍在醫保目錄內。

根據藥融云全國醫院銷售數據庫，自2019年11月2日獲批上市以來，甘露特鈉膠囊國內醫院端銷售額以343.2%的年復合增長率快速增長，2022年國內醫院端和零售端銷售額分別達到1.70億元、1.56億元。

不僅是九期一，渤健/衛材聯合開發的阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm）于2021年獲加速批準上市，成為首款可以延緩 AD 進展的藥物，此前獲批的相關藥物僅可緩解患者癡呆的癥狀。

不過，aducanumab一經獲批，爭議就隨之而來：兩項 3 期臨床試驗結果互相矛盾，臨床獲益并不明確。而由于加速審批的過程爭議極大，美國聯邦醫療保險Medicare特別出臺了——不是全面獲批的β樣淀粉蛋白抗體藥，只支付臨床試驗里的藥物費用的規定。該規定讓Aducanumab經歷了醫藥史上最迅速的上市到上市失敗的過山車式轉變。

九期一國際三期臨床曾暫停實施，整體藥物研發被學界稱為“死亡谷”

“阿爾茨海默病病因未明，假說眾多但無定論，主流假說是 β淀粉樣蛋白（Aβ）假說，長期主導AD研究，認為Aβ沉積形成斑塊是核心病因。但多項靶向Aβ的藥物未能顯著改善認知功能，提示Aβ可能僅是病理過程的早期環節，而非直接致病因素。” 復旦大學附屬華山醫院內分泌科吳晞副教授向藍鯨新聞表示。

阿爾茨海默病的藥物研發一直被學界稱為“死亡谷”。美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在AD上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。

而九期一另一個被質疑的原因是，2022年5月13日，綠谷制藥正式發布公告，證實九期一國際三期臨床將暫停實施。2020年4月8日，其國際多中心3期臨床研究申請獲美國FDA批準。GV-971國際3期臨床研究先后獲11個國家/地區藥品監管機構批準，在全球162家中心開展了多中心雙盲安慰劑對照研究。截至2022年4月26日共篩選1308例，隨機入組439例。其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國入組64例。當時，綠谷曾稱要在五年內進行新藥全球注冊申報。

對于該項臨床試驗暫停的主要原因，綠谷方面曾向表示：一是由于全球新冠疫情反復導致患者脫落率增加，導致研究質量降低，研究成本增加；二是由于全球經濟大環境導致融資難度加大，銷售現金流受疫情影響難以持續支出逐步擴大的臨床研究資金需求，采取保守策略。

不過綠谷方面也曾向記者表示，綠谷將堅持GV-971的國際上市注冊目標，在未來條件允許時重啟GV-971國際臨床研究。

華福證券的研報顯示，由于研發門檻高，中國 AD 新藥研發市場參與者較少，國內廠家研發目前主要聚焦抑制膽堿酯酶 (AChE)抑制劑和甲基-D-天冬氨 酸(NMDA) 受體拮抗劑，多處于臨床早期階段。包括通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片、 先聲藥業鹽酸varoglutamstat片、 新華制藥的OAB-14干混懸劑等。