編者按：2015年藥政改革破冰后，中國創新藥研發迎來黃金時代。一批中國創新藥企勇立潮頭，如浪尖上的弄潮兒，憑借創新活力與產品實力脫穎而出。在世界百年變局加速演進、產業“寒冬”持續的當下，這些企業不僅展現出強大的韌性，更在行業內積極爭奪話語權，致力于塑造全新的產業秩序。它們跨越“寒冬”的歷程，恰似一面鏡子，生動折射出中國創新藥產業這十年間波瀾壯闊的發展圖景。推出《尋藥中國·弄潮》欄目，記錄這些時代浪潮中的生動切片。

美國當地時間4月10日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布減少臨床前安全研究中動物試驗的路線圖，該文指出，將通過用包括基于人工智能的毒性和細胞系計算模型以及實驗室環境中的類器官毒性試驗等方法取代單克隆抗體療法和其他藥物開發中的動物試驗，來推進公共衛生。新方法旨在提高藥物安全性，加快評估過程，同時減少大規模強制性使用動物實驗，重復性標本，從而降低研發成本，最終降低藥品價格。

受此消息影響，多家國內外相關企業相繼出現股價波動。

4月11日，小鼠模型龍頭企業藥康生物（688046.SH）對外表示，美國FDA的舉措與公司的企業研發及戰略發展方向一致。由于抗體藥物成藥的分子形式和作用機制越來越多樣化，藥物研發的需求目前很難通過單個類別的評價方式提供最優解，公司主要模式動物產品及基于疾病動物服務具備極高的多樣性、有效性和可靠性，能夠為藥物研發提供不可替代的機制研究和驗證作用。綜合評估，FDA路線圖對公司經營影響較小，目前公司及子公司生產經營一切正常有序，今年整體經營好過去年，收入增長穩定。公司也將及時關注外部環境變化，保證公司業務穩健增長。

藥康生物全稱“江蘇集萃藥康生物科技股份有限公司”，成立于2017年，2022年登陸科創板。公司專業從事實驗動物小鼠模型的研發、生產、銷售（包括線上商城），同時開展相關臨床前藥效技術服務，產品包括基因剔除鼠、人源化小鼠模型、野化鼠、無菌鼠等多種實驗動物模型，可以真實模擬人類生物學特性，提高疾病機制研究、藥物靶標發現及藥效評價的可靠性和轉化效率。

藥康生物表示，在藥物研發過程，藥物的臨床試驗結果至關重要，但是，如果缺乏前期的疾病動物實驗，新藥研究很難確定合適的臨床適應癥開展研究，同時很難預測藥物在臨床的藥效和毒性，所以我們認為在目前階段，簡單地關停動物實驗并不現實，可能會加大臨床實驗階段，尤其是二期和三期臨床階段失敗的可能性。

《2024中國實驗小鼠行業藍皮書》指出，作為生命科學研究的核心工具，實驗小鼠在新藥開發、疾病機制解析及個性化醫療等領域顯著增強了中國在生物醫藥領域的自主創新能力與國際競爭力。同時，實驗小鼠的應用加速了從基礎研究到臨床應用的轉化進程，促進了多學科交叉融合。實驗小鼠具有繁殖快、疾病模型品系多、倫理爭議小等特點，是科學研究和藥物開發中使用最廣泛的動物動物。

集萃藥康神經精神平臺首席科學家馮睿博士在“首屆粵港澳大灣區未來健康產業大會”期間接受專訪時表示，如果把藥物研發看成比賽，它就像是一場4×100米的接力賽，從研發起始到將這一款藥物真正送到患者的手中，需要經歷漫長的接力過程。

“在這個漫長的過程中，科學家所從事的基礎研究是做藥最原始的種子，是一款藥能夠成為成品的關鍵第一步；動物實驗則是第二棒，它既要承接第一棒，將細胞實驗的成功在動物實驗中復現，亦要不斷地推演如何更有效地實現臨床轉化，對于藥物進入臨床I/II/Ⅲ期而言是至關重要的前置動作。”馮睿解釋道。

馮睿就美國FDA新政策進一步告訴，美國FDA的意圖并非取消動物實驗，而是需要使用性價比高的方式，做能夠有效反映臨床的動物實驗，以減少不必要的浪費。

集萃藥康神經精神平臺首席科學家馮睿博士。圖片受訪者提供

“在動物實驗中發現藥效不佳不是壞事”

：動物實驗是創新藥研發進程中的重要一步，那么將動物實驗推向臨床前轉化階段需要經歷怎么樣的過程？動物實驗在成藥進展中到底扮演著什么角色？

馮睿：先說結論。一款藥從開始到真正地拿到患者手中就像是4X100米接力賽，需要不斷地闖關才可能達成，動物藥效實驗則是接力賽的第二棒。

成藥接力賽的第一棒是學界進行基礎研究，即不斷地在細胞、動物上試錯、驗證，探索疾病發生發展的機制，發現合適的藥物靶標，這些是做藥最原始的種子，這也是業界做藥的基礎。動物實驗則需要承接第一棒，而后在將學界的結果在動物模型中實現出來。其中，考慮如何更有效地實現臨床前轉化，是對藥物推進至I、II乃至Ⅲ期臨床能否成功的關鍵。

我們藥效平臺最大一塊業務是幫助企業做臨床前的藥效測試，其次是一些企業希望做創新的藥物，有了idea，會向我們尋求合適的研發模型，在此基礎上繼續做藥效測試。一般合作途徑包括為藥企提供或定制小鼠模型，在此基礎上疊加藥效研究并提供和討論完善藥效研究的設計方案；或者大型的企業直接買走實驗動物的繁育權，企業自己做繁育以及相應的藥效研究。

：動物實驗本身與臨床的最大關聯性是什么？與臨床試驗的差別又是如何的？

馮睿：細化來看，動物實驗中亦有其關鍵驅動力，決定后續臨床進展成與否、快與慢。

一方面，動物模型能否有效地反映出臨床患者的病情發生發展變化，大家往往更聚焦于動物模型的表現形式，但它與患者的對應度到底有多少，能否最大限度地對應、反映臨床病患的情況更為重要。

另一方面，傳統的實驗動物模型為封閉群近交系，可以理解為在一場動物實驗中，每一只動物都是通過粘貼復制而產生的，而后在藥物測試中，也會有較好的均一性，進而判斷和解讀藥效。但實際上，患者是不一樣的，患者與患者之間基于環境、基因等原因差異巨大。因此在動物實驗中，我們需要保證一定的穩定性，也需要關注并尊重遺傳的多樣性。

：如何實現這種遺傳多樣性的覆蓋？

馮睿：目前，我們通過專業的團隊在全球范圍內捕捉野外小鼠，野外小鼠生存在真實的自然環境中，需要適應各種環境壓力，因此野外小鼠具有更多的遺傳多樣性，比如單核苷酸多態性、序列的缺失和重復。野外小鼠或許能成為更好的人類“仿真替身”，用于臨床前藥物測評，更好地反映出藥物的不良反應。

為克服野外小鼠來源不穩定、微生物風險、繁育難度較大、基因背景復雜等問題，我們以野外捕捉的小鼠作為遺傳材料供體，通過平衡染色體技術，將野生小鼠的不同染色體逐一引入到近交系小鼠中，培育出僅有一條染色體與近交系不同的新的近交系品系，并建立不同品系，我們將這些不同品系都統稱為“野化鼠”。

：動物模型實驗會決定后續臨床的成與敗嗎？

馮睿：很多藥物研發的過程中，企業往往因為經濟成本等壓力，急于快速向新藥臨床研究審批階段（IND）推進，更考慮眼前這個階段能否成功。但實際上，這一階段的申報成功，不代表I、II期，尤其是Ⅲ期臨床大樣本上來以后的成功，這些都是不確定的。

從另一個角度講，在動物實驗階段發現藥物藥效不佳未必是壞事，既可以在這個階段就開始調整藥物的靶向結構，進一步優化，比在臨床階段發現更省時省錢。此外，我們希望在這一階段就能夠反映出人的樣本性，這樣也能從某個層面降低Ⅲ期臨床失敗的可能性。

圖片圖蟲創意

小鼠多樣性或能提高轉化率

：小鼠在動物實驗中為什么具有不可替代的特性？價格如何？還會有哪些選擇？

馮睿：小鼠在動物實驗中是不可替代的，其一，小鼠的繁殖速度快；其二，基因操作相對容易，倫理上也比大型動物有優勢。價格方面，普通的小鼠模型只需要幾十元，上千元，但是如果是非常繁瑣復雜的小鼠就可能達上萬元不等，這要根據其微生物、遺傳、基因編輯的難度及復雜程度等標準進行判斷。

此外還可能用大型動物，諸如猴子、犬、豬做一些動物實驗，但受制于倫理審查等因素，相對用得較少。不過諸如在神經系統中，猴子與人的相似度極高，通常在安評實驗中會使用，企業若使用大型動物做實驗需在申報中提出。

：目前市場上所研究的模式小鼠具備怎樣的復雜性和多樣性？這些情況又如何指向臨床？

馮睿：目前，以集萃藥康為例，我們有三大類邏輯性不一樣的動物型。其一，是KOAP斑點鼠庫，把疾病、發育等相關機制信號通路上的每一個有可能相關的分子都做了敲除或者條件性敲除，目的是期望為學界快速提供小鼠模型工具，基于此去研究某一個基因的功能，以及它在這個疾病中或者整個生物發育過程中所起到的作用。截至目前我們斑點鼠庫已構建22000種動物品系，其數量已經位于世界第一，并且在持續擴充中。

其二是人源化小鼠模型庫，人的蛋白與小鼠的蛋白不同，它通過將人的基因替換到小鼠上，使得小鼠表達或部分表達人的蛋白。在進行藥物作用時，能夠更好地反映或模擬藥物靶向人類患者時的狀態。這種模型的優勢在于，人的蛋白與小鼠的蛋白存在差異，相較于常規小鼠，人源化小鼠能夠更準確地模擬藥物測試中人類的生理和病理反應。在此基礎上，我們同時開展構建基于同一基因不同基礎品系的人源化小鼠模型，致力于從多維度為不同藥物開發者提供契合藥物測試的人源化小鼠模型。

其三，是我們正在建立的大型野化鼠庫。我們希望通過引入野化鼠所具備的基因多樣性，來提升實驗的穩定性和可靠性。這種模型的優勢在于，它不僅保留了近交系小鼠的穩定性和一致性，還引入了野鼠的遺傳多樣性，使得其更接近于人類的遺傳背景的復雜性和多樣性。我們希望通過這種模型，研究者可以更精準的探索疾病的發生機制，藥物開發者可以更準確的評估藥物的療效和安全性。

：什么是野化鼠庫？如何抓取、標記動物？相比傳統的動物實驗，優勢在哪里？

馮睿：在野化鼠庫方面，我們目前有200多個品系正在進行初步篩選，旨在通過選取特定表型，克服傳統鼠類模型的局限性。我們在篩選過程中目前已經發現的兩個具有顯著特點的品系：其一，傳統的小鼠品系在構建自發性高血壓模型方面存在困難。然而，我們在野化鼠庫中成功篩選出一個自發性高血壓的模型小鼠品系。這一品系無需額外的基因操作，即可自然表現出高血壓的病理特征，為高血壓及相關心血管疾病的研究提供了一個更為真實和可靠的模型；

其二，我們還發現了一個被稱為“聰明鼠”的品系，其行為表征與人類極為相似。例如，雄性聰明鼠在面對復雜且具有威脅的環境時，表現出極強的求生欲和“聰明才智”；而當其判斷環境相對安全時，則會表現出相對懈怠的行為。此外，雌性聰明鼠與人類一樣，展現出自我的“保護欲”。這些行為特征表明，聰明鼠在認知和情感反應方面可能與人類具有較高的相似性。野化鼠庫不僅能夠提供更接近人類生理和病理狀態的模型，還將有助于推動遺傳學、神經科學和醫學研究的深入發展。

目前，野化鼠模型仍處于表型篩選測試階段，尚未廣泛應用于藥物藥效測試及諸如疊加人源化靶點的動物實驗中。盡管這一研究模式需要大量的投入和長期的堅持，但我們堅信，野化鼠模型代表著動物模型和藥物研發未來的發展方向之一。

隨著對遺傳多樣性和復雜疾病機制研究的深入探索，野化鼠模型有望成為藥物研發中的重要工具。其獨特的遺傳背景和表型特征使其在模擬人類疾病、探索疾病機制以及評估藥物療效方面具有顯著優勢和巨大的潛力。此外，野化鼠模型的開發也將推動相關技術的進步，如基因編輯、微生物組研究等，為精準醫學和個性化醫療提供新的研究平臺。

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讓動物反映人類

：動物實驗并非一蹴而就，亦在不斷地試錯，那么目前的模式小鼠的策略設計如何影響后續臨床前轉化的進程？

馮睿：小鼠模型的策略設計是需要在實踐中不斷調整的過程。以神經系統為例，神經系統疾病本身就是發病機制未完全知悉的、極度復雜的。比如阿爾茨海默病，我們至今并未完全了解其發病機理、原因，而在患者人群中，遺傳因素所導致的疾病發生在整個臨床患者發病占比中也并不高。

此外，目前臨床中確診患者也大多已經經歷了的發病初期階段，但我們現在獲批的藥物大多適用于早期延緩，治療方案也屬于越早治療，治療時間越長，效果越好，缺乏真正治療的藥物。

：既然疾病機理如此復雜，藥物還如此稀缺，動物實驗又如何幫助推進藥物研發？

馮睿：我們通過構建針對于不同藥物特性及靶向發病階段患者人群來提供合適其藥效設計的小鼠模型。以阿爾茨海默病為例，我們除了提供傳統的針對早期延緩治療藥物藥效測試的阿爾茨海默小鼠模型外，還提供另外兩種阿爾茨海默小鼠基礎疾病模型，一是在發病前具有比較長的預防窗口期的模型，期望為疫苗類或預防類藥物藥效測試提供比較好的模型選擇；二是我們也成功構建了世界范圍內首例從診斷指標到病理、行為的表現均與臨床患者高度相似的阿爾茨海默小鼠模型，這個模型的成功構建，不僅僅為治療類藥物提供更好的模型選擇，同時也為更加深入地了解疾病發生發展的機制解析提供了研究資源。

藥物藥效測試更為重要的是選對適合藥物靶向性的模型，這樣有可能提高動物實驗，即臨床前的效率以及為臨床測試提供精準度。根據最新頒布的阿爾茨海默用藥指南要求，患者需在血液檢測、腦脊液檢測以及基因分型檢測后才能進行用藥。這也意味著對動物模型的選擇有了更高的要求，企業與如我們這樣的合作方相互協作，基于我們要對動物模型足夠的了解，可以協助藥物開發者在臨床前藥效測試中夠針對疾病變化選擇合適的模型，我們也希望能夠提供更合適的模式動物，為藥物研究提供強有力的支持。

：動物實驗的復雜并不只在研究動物本身，實驗動物的管理也極為煩瑣，集萃藥康又是如何進行實驗動物管理的？

馮睿：管理分為兩部分，一是研發管理，即通過研發打通，篩選和判斷合適的模式動物。具體來看，先通過線索做出模式動物，再篩選出那些可以更好模擬患者的模型用于研究，確認完成后，從研發進而轉向生產，最終通過種子中心進一步擴繁，這是一套非常有規模性的管理系統，能夠提供穩定的高質量的小鼠資源。

二是生產銷售管理。在生產管控過程中，我們也同時利用AI幫助預測編輯效率及脫靶位點；通過我們自主研發的EMICE系統做到繁育管理智能化，以便精準管理小鼠的生產情況。

在運輸鏈方面，我們在南京、佛山、北京、成都等地有分公司及生產基地。在海內外均有一套自己的運輸鏈，可以根據不同的地域進行對口運輸、銷售實驗動物。

AI來襲，動物實驗影響幾何？

：近日美國FDA官網更新了一則有關動物實驗的政策調整，其計劃逐步取消在單克隆抗體療法和其他藥物研發中對動物實驗的強制性要求。這一動物實驗政策對整個行業帶來哪些影響？

馮睿：實際上這一路線圖所指的是通過芯片上的器官系統、計算建模和先進的體外檢測等，減少大規模使用、重復性動物標本的臨床試驗。這背后所指向的是用合適的、便捷的、高效的、有效反應臨床的動物實驗，而非硬性要求或者必須使用，才能減少不必要的浪費。

目前這個階段，首當其沖對大動物的沖擊影響會更大，而我們所做的野化鼠、人源化鼠，都在努力構建對標臨床患者的疾病模型，充分了解并提供解析疾病發生發展的機制KOAP斑點鼠庫。現在抗體藥物成藥的分子形式越來越多樣，很多抗體分子不結合猴子，臨床前毒理研究用猴子不能做，這兩年就有不少企業轉向用人源化小鼠來做安全評價，美國FDA也支持。

美國FDA其實一再提倡臨床前毒理研究少用靈長類動物及狗，甚至不用靈長類動物。也可能會間接刺激人源化小鼠做安評的需求，因為活體動物肯定好過細胞實驗或者預測。

：早在2022年，美國FDA就通過了《FDA現代化法案2.0》，提倡尋找動物實驗的替代方案，現在所提出的新政策更指向智能計算模型、類器官與器官芯片、跨物種數據整合的三大替代方向。目前AI在動物實驗中發揮了哪些作用？

馮睿：AI在動物實驗中是非常好的工具，能夠提高效率、降低成本。舉例來講，人類樣本，尤其是神經系統疾病的人類樣本非常稀缺，大多需要去世以后捐贈，在本質上等到了這個階段已經難以反映出疾病的整個發生過程，AI可以起到協助作用，諸如對小鼠實驗來講，我們已經在藥效試驗研究中，通過AI進行高通量篩選和分析部分數據，比如通過AI提高病理檢測樣本的分析效率，利用AI建立和篩選大數據庫中的重要數據，為藥效測試提供快速有效的模式。

此外，AI系統也為精準管控小鼠提供支持，即在小鼠生產、繁育、配繁策略中提供清晰的數據。比如，當我們只有幾百個品系小鼠時，仍可以用傳統的管理方式；但目前我們有上萬種品系的小鼠，需要AI提供實時高效的監測。

目前，我們也正在搭建AI生物樣本庫和實驗數據庫，未來如果我們能夠提供一個很好動物實驗篩選庫平臺，對藥企來講，它們可以在其中更迅速地找到更具指向性和預測性的樣本，為藥物靶點篩選提供一個很好的路徑。

：您提到動物實驗仍然必不可少，那么作為新藥研發的重要一步，還有哪些挑戰？

馮睿：首先，實驗動物能否像人一樣從診斷開始介入；其次如何找到生物的多樣性、遺傳的多樣性，像人一樣折射出更多的狀態，這也是我們建設野化鼠庫最想做突破的部分。

目前，我們能夠提供符合臨床表型多樣性的模式動物，并與包括多家跨國企業在內的眾多藥企和AI藥物開發者展開藥效測試合作。我們深知對模型動物的深入了解能夠更有效地助力藥物研發的開展、篩選和評估。我們認為，藥物企業購買小鼠模型只是合作的開始，而非終點。

作為產業鏈中最了解小鼠的群體，我們不僅熟悉小鼠的特點和使用方式，還能夠協助藥企設計符合其需求的實驗方案，幫助他們選擇最合適的模型，甚至協助開發符合特定藥物類型的全新模型，而非僅僅按照常規模式提供模式動物。例如，在我們合作的神經系統藥物項目的藥效研究中，幾乎每個項目都具有獨特性，難以復制或統一成標準化模式。藥企更期望與我們一起從方案設計開始。

我們通過提供專業的模型選擇建議和定制化服務，確保每個項目都能最大程度地反映出藥物的真實效果。我們并非追求臨床前藥效測試中的完美結果，而是重視從藥效“不如預期”到逐漸修改修正直至“符合預期”的過程，這可以真正提高藥物研發在臨床階段的指向性。

這種深度合作模式不僅能夠幫助藥企更好地理解藥物的藥效，也能有效提高藥物從臨床前到臨床成功的轉化過程。我們相信，通過這種緊密合作，才能真正做到協助加速新藥的上市進程。