1993年，輝瑞研發團隊首次發現Janus激酶（JAK）在免疫功能中的關鍵作用，在經歷了1000多次失敗后，終于找到了正確的免疫調節開關。如今，輝瑞已經研發出多款創新JAK抑制劑。

記者｜金　姬

世界衛生組織（WHO）的研究結果表明，特應性皮炎目前已經對全球2.3億人的生活造成了影響，居于全球非致命性皮膚疾病負擔的首位。

在我國，有超過7000萬名特應性皮炎患者，其中兒童患病率約為13%，成人為4.6%。在成年患者中，大約1/3為中重度患者。疾病發作時，患者往往感到皮膚劇烈持續性瘙癢，嚴重者甚至導致失眠。

自從1933年首次在論文中被命名以來，特應性皮炎（Atopic Dermatitis，簡稱AD）作為一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其治療始終是一場持久戰。

1993年，這種頑固的系統性疾病終于迎來好消息。輝瑞研發團隊首次發現Janus激酶（JAK）在免疫功能中的關鍵作用，在經歷了1000多次失敗后，終于找到了正確的免疫調節開關。如今，輝瑞已經研發出多款創新JAK抑制劑。

JAK通路的發現史

特應性皮炎的存在很早就被記載下來。最早的文獻記載可以追溯到古羅馬歷史學家蘇維托尼烏斯（Suetonius）的《羅馬十二帝王傳》，他在書中記錄了奧古斯都皇帝“皮膚上干燥的斑塊引起瘙癢”“季節性疾病”——在后人看來就是特應性皮炎的癥狀。

1860年，維也納皮膚病學創始人馮·赫布拉（Ferdinand Ritter von Hebra）報告了一種非常類似于特應性皮炎的疾病，后來被稱為“馮·赫布拉瘙癢癥”。這是一種起病于嬰幼兒的慢性疾病，最初表現為蕁麻疹，最后在軀干和四肢上表現為瘙癢性丘疹。法國皮膚科醫生貝斯尼爾（Ernest Besnier）在1892年也描述了一種瘙癢性疾病，提出此病具有遺傳性，隨著時間推移，可以出現對食物敏感及呼吸道癥狀。

19世紀，皮膚科醫生已經開始將特應性皮炎中很多類型的皮疹、呼吸道癥狀及遺傳性聯系起來，為特應性皮炎準確概念的誕生打下了基礎。

1933年，皮膚科醫生懷斯（Fred Wise）和舒茨伯格（Marion Sulzberger）將特應性皮炎與神經性皮炎、瘙癢類疾病區分開來。

1980年，美國皮膚科醫生哈尼分（Jon M. Hanifin）和瑞典的匈牙利裔皮膚科醫生拉伊卡（Georg Rajka）聯合提出了第一套被廣泛使用的特應性皮炎診斷標準，這一困擾了人類2000多年的疾病終于有了標準化診斷。中國皮膚科學界對特應性皮炎診斷領域亦做出了重大貢獻，張建中教授的“張氏標準”和姚志榮教授的“姚氏標準”被廣泛應用于成人和兒童特應性皮炎的診斷。

對于特應性皮炎的治療，在20世紀下半葉隨著JAK通路的發現而迎來劃時代的改變。

JAK通路的研究源頭可以追溯到1957年——蘇格蘭病毒學家艾薩克斯（Alick Isaacs) 和瑞士免疫學家林登曼（Jean Lindenmann)在進行流感病毒試驗時發現雞胚中注射滅活流感病毒后雞胚細胞膜中生成了一種物質，這種物質具有“干擾”流感病毒的作用，被稱為“干擾素”（IFN）。

到了上世紀80年代，科學家們發現干擾素通過JAK-STAT信號通路（簡稱“JAK通路”）發揮作用。JAK通路是細胞內蛋白質之間相互作用的一系列鏈式反應，參與了免疫、細胞分裂、細胞死亡和腫瘤形成等過程。該通路將細胞外的化學信號傳遞到細胞核，通過轉錄過程激活基因。目前已發現50多種細胞因子和生長因子通過JAK信號傳導，許多與炎癥性疾病病理生理相關，JAK抑制劑（JAKi）遂成為皮膚、風濕免疫等多種疾病潛在治療藥物的開發熱點。

三十年磨一劍

1993年夏天，輝瑞公司免疫科學家尚格林（Paul Changelian）博士正在尋找抑制過度活躍的免疫系統（銀屑病、類風濕關節炎和器官排斥等疾病標志）的新方法。他決定參加美國實驗生物學學會聯合會（FASEB）在佛蒙特州舉辦的淋巴細胞和抗體夏季會議，后者匯聚了世界頂尖的科學家來探討前沿研究。

1993年，美國實驗生物學學會聯合會（FASEB）在佛蒙特州舉辦的淋巴細胞和抗體夏季會議。

尚格林在大會上遇到了一位老熟人——來自美國國立衛生研究院（NIH）的奧希亞（John J.O'Shea）博士。尚格林告訴奧希亞，他正在尋找能夠產生免疫抑制的新藥物靶點。奧希亞提到了他實驗室正在研究的JAK。當時，通過JAK通路阻斷的研究還不足以抑制過度活躍的免疫系統。要解答這個關鍵問題，唯一的方法是啟動一項研發項目，尋找安全有效的JAK抑制劑，并在患者身上進行測試。兩人一拍即合，為此，輝瑞與美國國立衛生研究院簽署了合作協議。

無心插柳，當年本是預防器官移植排斥反應的研究，最終為皮膚病治療打開了新的大門——7年后的2000年，輝瑞免疫團隊研發的JAK抑制劑CP-690,550（后來被命名為“托法替布” Tofacitinib）被提名進行臨床開發。2012年，輝瑞從1000多個化合物中篩選出泛JAK抑制劑。

科學研究發現，JAK信號通路是引發瘙癢的一個關鍵通路，JAK抑制劑通過阻斷信號通路，最終可以達到抑制瘙癢的效果，從而緩解皮損，打破“越抓越癢、越癢越抓”的惡性循環。

2018年，輝瑞開啟高選擇性JAK1抑制劑治療特應性皮炎的一期研究。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。基于它們的特異性分布及功能特點，JAK1成為免疫、炎癥和腫瘤等領域的新型靶點；JAK2成為血液系統相關疾病治療和預防的作用靶點；JAK3成為治療自身免疫性疾病的熱門靶點。

有了泛JAK，科學家又繼續孜孜不倦地思考，有沒有可能設計出選擇性關掉JAK開關的機制，更精準更多關掉出問題JAK通路的開關，不影響正常的通路？依照這個思路，第一個高選擇性的JAK抑制劑、治療特應性皮炎的阿布昔替尼（Abrocitinib）2021年于歐洲獲批上市，緊接著于次年在美國、中國上市。阿布昔替尼更為精準的抑制JAK1 通路，體現了科學家對于強化療效、降低不良反應做出的非凡努力，為中重度特應性皮炎的治療提供了新選擇。

目前，特應性皮炎按照疾病嚴重程度給予不同的治療方案，醫生根據不同的病癥采用不同的對應治療方法。在皮膚護理基礎治療基礎上，輕度患者以外用藥治療為主，中度和重度特應性皮炎除了使用外用藥物還需要啟動系統治療，JAK1抑制劑就是系統治療中重要的一種創新藥物。

過去，中重度特應性皮炎治療效果不太理想，與這種疾病本身比較復雜有直接關系。因為特應性皮炎的發病機制涉及遺傳因素、皮膚屏障功能下降、免疫異常反應及皮膚微生態失衡等因素，各個年齡段的特應性皮炎的臨床表現也不同，其中成人和老年的特應性皮炎免疫表型更加復雜多樣。《中國特應性皮炎患者生存狀況調查報告（2020）》顯示，有超過3/4的醫生認為，現有的特應性皮炎傳統治療方案存在療效不滿意、副作用多等缺陷。

因此，創新的特應性皮炎治療藥物成為很多國內外大型藥企的重點研發目標。而如今有了包括 JAK抑制劑和生物制劑等新藥，徹底改變了中重度特應性皮炎的治療困局。

有了選擇性抑制JAK1的藥物之后，輝瑞的科學家們以同樣的精準選擇思路用在其他自體免疫疾病的研究，又找到了JAK3和TEC（TEC家族激酶，是非受體酪氨酸激酶的一種）兩個通路的開關。通過關掉這兩個炎癥信號傳導的開關，科學家發現人體免疫細胞不再攻擊健康的毛囊，而以此為發病機制的斑禿迎刃而解。尚格林博士說：“我覺得最有意思的事情是托法替布抑制JAK1和JAK3兩個通路，而后來阿布昔替尼精準抑制JAK1通路，利特昔替尼精準抑制JAK3/TEC雙通路，從合并在一起到分開，我們用了10年。我們本來以為覆蓋多個JAK通道更好，后來發現分開的高選擇性JAK能實現療效和安全性的更好平衡。”

JAK抑制劑誕生后的中國布局

作為全球首個研發炎癥免疫性疾病JAK通路的生物制藥公司，輝瑞一直在為將創新治療帶給更多患者而努力。

輝瑞中國區總裁Jean-Christophe Pointeau介紹，自1993年起，輝瑞秉持匠心，深耕炎癥免疫JAK抑制劑研發三十年，在炎癥與免疫領域有扎實深厚的根基和底蘊。目前，在中國已經上市多款靶向JAK通路的創新產品，覆蓋特應性皮炎和斑禿疾病領域，為中國患者帶來豐富的創新治療方案。

輝瑞中國區總裁Jean-Christophe Pointeau

免疫性皮膚疾病是輝瑞全球研發目前和未來都非常重要的一個戰略領域，多項免疫性皮膚病的相關臨床研究正在研發，而炎癥與免疫事業部作為輝瑞中國未來新產品最多的事業部之一，將繼續為中國患者引入更多創新治療藥物，為包括中國特應性皮炎、斑禿、白癜風等皮膚疾病帶來創新解決方案，滿足患者亟需全程管理的治療需求。

值得一提的是，阿布昔替尼的上市幾乎是全球同步（中國上市時間只比美國晚3個月）。 Jean-Christophe Pointeau 表示，阿布昔替尼是輝瑞炎癥與免疫領域的全球重磅創新產品，同時也是中國戰略布局皮膚科診療領域的關鍵。輝瑞秉承“科學致勝”的理念，不斷將全球范圍內的同類第一（first-in-class）、同類最優（best-in-class）產品快速引入中國，同時中國研發中心已成為輝瑞全球重要的研發樞紐，助力中國研發融入全球創新體系。

阿布昔替尼片在全球的獲批，離不開中國臨床專家的努力——在研發過程中，輝瑞積極構建研發共同體，與中國的臨床專家通力合作，中國成功參與了4項國際多中心三期臨床研究，為全球研究貢獻了“中國力量”。阿布昔替尼在中國得以迅速獲批并上市，也得益于中國政府鼓勵創新與加速審評政策的實施。創新藥誕生之后，輝瑞中國在皮膚科領域加快布局。

除此之外，輝瑞全面推動輝瑞創新研發戰略的高效實施，致力于將中國納入輝瑞全球創新藥的臨床早期和所有關鍵三期研究的同步開發，讓中國患者更快地獲得全球突破創新治療，讓中國智慧為全球的臨床實踐與科學創新“提速”，讓中國的研發力量為全球患者造福。

除了積極引進與全球同步的創新產品，輝瑞同樣重視藥物上市后的科學數據積累。 目前，阿布昔替尼全球最大規模JAK1抑制劑真實世界研究AHEAD（Abrocitinib CHinese rEgistry on AD）已披露超千例患者中期數據，為特應性皮炎領域創新小分子藥物高選擇性JAK1抑制劑臨床應用提供更多真實世界研究與醫學循證數據。

Jean-Christophe Pointeau表示：“AHEAD數據的發布為中國AD臨床決策提供更多科學堅實的醫學循證依據, 同時也為全球臨床實踐帶來‘中國科學之聲’。作為全球首個研發炎癥免疫性疾病JAK通路的生物制藥公司，輝瑞持續引領JAK領域的科學探索。輝瑞始終關注學術前沿動態，并在藥物上市后持續研發和投入，積極推動中國皮膚科領域的學科發展及能力建設。”

輝瑞中國炎癥與免疫事業部總經理劉菁女士介紹，輝瑞秉持匠心，率先揭開JAK通路在炎癥與免疫領域的奧秘， 帶來了JAK家族系列重磅突破性治療方案。

阿布昔替尼片獲得突破性療法認定，于2022年作為一類新藥在中國上市，為中重度特應性皮炎成人和12歲及以上青少年患者帶來更多治療選擇。克立硼羅軟膏于2020年上市，是首個獲批用于3月齡及以上輕中度特應性皮炎患者的非激素、外用PDE-4抑制劑，通過修復皮膚屏障，有望滿足患者的長期治療控制需求。目前，輝瑞在特應性皮炎領域的產品組合已覆蓋輕、中、重度特應性皮炎的全程治療需求。

輝瑞持續探索JAK抑制劑在不同疾病領域的臨床應用價值，以實現皮膚疾病一病一藥的全面布局。甲苯磺酸利特昔替尼膠囊在2023年底成功上市，是目前全球首款獲批同時用于治療12歲及以上青少年和成人重度斑禿的創新藥物，填補了青少年重度斑禿領域治療空白。

劉菁回顧自己加入醫藥行業的20多年，正是中國醫藥健康行業飛速發展的20多年，中國從新藥獲批比全球慢10年，到如今幾乎與全球同步受益于科學創新，患者可以在第一時間獲取最新的治療。

輝瑞中國炎癥與免疫事業部總經理劉菁

近年來，在政策支持、技術革新以及規范化、精準化診療理念不斷普及等多種因素下，包括炎癥與免疫等多個與國民健康息息相關的疾病領域，我國的精準診治水平都取得了飛速的發展。輝瑞始終致力成為中國醫療生態系統中值得信賴和領先的合作伙伴，積極攜手各方，貢獻專業力量。

劉菁透露，輝瑞中國在皮科領域已經做了四大布局：

第一個布局是科學。輝瑞將繼續為中國特應性皮炎、斑禿等患者提供更多創新治療方案，助力中國皮膚科患者“無癢愈膚，煥發新生”。作為全球首個研發炎癥免疫性疾病JAK通路的生物制藥公司，輝瑞同樣重視藥物上市后科學證據的積累，通過AHEAD 與PRESTO研究，為臨床實踐提供循證醫學依據。

第二個布局是推進建立特應性皮炎長期慢病管理體系。特應性皮炎作為慢病，需要全病程管理和足療程治療。輝瑞以患者的治療需求與痛點出發，攜手社會各界，積極建設數字化患者服務平臺、加強疾病科普教育、聯合新特藥房患者服務，共建長期管理生態體系。

第三個布局是積極支持特應性皮炎專科標準化建設“達標質控”項目，努力為“健康中國2030”戰略貢獻綿薄之力，助力到2030年實現“瘙癢緩解率提高30%，治療達標率提高30%，復發率減少30%”的目標。

第四個規劃是實現全渠道覆蓋，從核心城市醫院到縣域基層、從線下藥房到電商平臺，加速讓更多的患者享受到創新藥物為生活帶來的改變。

劉菁女士感慨道：“并不是致命的疾病才應該得到重視，特應性皮炎這樣嚴重影響生活質量、帶來社會負擔的疾病也同樣急需解決。在皮膚領域，每個新藥都可以對某一類患者帶來改變，所以我們要深刻地理解疾病，挖掘患者故事，讓患者科學地管理好疾病，從治療中持續獲益。”

除了全力加速創新產品的研發、引進突破性治療方案，輝瑞始終以患者未盡之需為己任，還致力于科學探索，在藥物上市后持續積累和完善全球循證證據，給醫生臨床決策提供依據參考，給患者的用藥提供更多保障。未來，輝瑞將在加速創新產品上市、提高診斷能力和治療標準、促進本土生物技術產業發展三方面持續投入，實現“根植中國、服務中國”與“根植中國、服務全球”的承諾，不斷造福更多中國患者。

被創新技術改變的疾病

調研表明，減少瘙癢癥狀是96%中重度患者的迫切需求，而超過75%的醫生對現有治療方案不滿意。新一代口服JAK抑制劑能夠實現在一兩天內緩解瘙癢，快速清除皮膚損傷。

創新治療方式在為患者提供更好更豐富的用藥選擇之外，中國的臨床科研也獲得了發展的新機遇，中國相關研究為特應性皮炎診治提供了“中國經驗”和“中國發現”。

2025年3月，作為行業規模最大、影響最大、最具代表性的AAD皮膚科年會上，阿布昔替尼全球最大規模JAK1抑制劑真實世界研究AHEAD（Abrocitinib CHinese rEgistry on AD）階段性研究成果國際首發，為特應性皮炎領域創新小分子藥物高選擇性JAK1抑制劑臨床應用提供更多真實世界研究與醫學循證數據，進一步夯實臨床科學依據優化治療策略，驅動特應性皮炎診療路徑重塑，讓真實世界證據真正賦能臨床實踐。

AHEAD主要研究者、中國醫科大學附屬第一醫院高興華教授表示：“作為截至目前特應性皮炎領域全球最大規模JAK1抑制劑真實世界研究，AHEAD匯聚中國廣闊地域的寶貴臨床數據，積極探索基于大量中國特應性皮炎患者人群的診療模式及優化診療方案，AHEAD與國際三期臨床試驗證據互為補充，為中國特應性皮炎診療和創新藥物使用提供更多臨床應用數據，進一步完善循證醫學證據。此次中期數據登上國際舞臺，為中國乃至全球提供了規范化診療和科學用藥的依據，為全球特應性皮炎治療指南和個性化醫療發展帶來全新視角。”

三個月之后，在中華醫學會第三十次皮膚性病學術年會上，AHEAD研究首次披露超千例中國患者中期結果，此次AHEAD真實世界研究數據的更新，不僅證明了盡早啟用小分子創新藥物干預疾病的價值與意義，更突顯了“早識別、精準干預”已成為特應性皮炎治療的新趨勢。

JAK通路的發現和高選擇性JAK1抑制劑的開發，改變了特應性皮炎的診治理念，以往因嚴重瘙癢而無比痛苦的患者，可以在規范治療下進入慢病管理階段，回到自己正常的生活中。

作為一種慢性、炎癥性復發性疾病，中重度特應性皮炎患者年復發次數高達約10次。因此，治療的目標不能僅僅止步于短期癥狀緩解，更應關注長期管理控制。

JAK通路的發現就像是找到了一把鑰匙，它打開了一扇大門，讓無數在黑暗中摸索的患者走上了一條開闊的道路。科學之力再次引領醫學，為疾病診治尋求到新的方向，為患者帶來新的希望。

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