一談起癌癥治療，人人常想到的是化療。它可以暫時延長病人生命，但也有不小的副作用，會給患者的身體機能帶來傷害。

“免疫療法能讓部分癌癥病人被治愈，這被稱為是‘癌癥的青霉素時刻’。明年我們將和henlius（上海復宏漢霖生物制藥）合作，啟動首個人體臨床試驗。”2022年諾貝爾化學獎得主、美國國家科學院院士、acs central science 期刊主編卡羅琳·露絲·貝爾托齊（carolyn ruth bertozzi）在演講中透露。

即將60歲的貝爾托齊活力滿滿，談起科學總藏不住激動與興奮。在她所開創的生物正交化學領域，活體細胞糖分子標記難題取得了重大突破。該技術使癌細胞靶向成像和藥物遞送成為可能，直接推動癌癥免疫療法發展，有望為癌癥患者的治療帶來新希望。

今天（8月25日），第十二期“浦江科學大師講壇”在復旦大學相輝堂舉行。以“甜蜜的復仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動”為題，貝爾托齊與上海市高校及中學師生代表面對面暢談。這也是她第一次來到上海，來到復旦。

報告開始前，上海市政協副主席吳信寶出席講壇并向貝爾托齊頒發“浦江科學大師講壇”主講人證書，復旦大學校長、中國科學院院士金力主持講壇。上海市政協科技和教育委員會、市科技工作黨委、市教委、市科協、世界頂尖科學家協會、美國化學會、建行上海市分行以及復旦大學各職能部門和院系的相關負責人、代表、上海市高校及中學師生代表出席活動。

破解細胞的“糖衣”秘密，

癌癥治療有了新方向

1986年，當貝爾托齊還在哈佛大學化學系讀本科時，了解到“細胞上都覆蓋有糖衣”（“all cells are coated with sugars”）這一知識，覺得這是一個非常有意思的發現。課后，她追問教授為什么人類細胞需要這樣一層糖衣，教授沒法給出一個很好的答案，只是解釋糖衣能起到“保護”作用，就像巧克力糖豆一樣。

貝爾托齊沒有止步于此，后來的研究讓她發現情況遠要復雜得多：“復雜的糖鏈其實包含了很多生物信息。”她驚嘆于糖分子的結構：人類細胞的表面看上去更像是地球表面，而非巧克力糖豆。細胞表面的復雜糖鏈則像地球表面的植被一樣，有的像森林，有的像草原，且一直處在運動狀態。

細胞表面的這些糖鏈，究竟有什么作用？貝爾托齊解釋，它就像是細胞所使用的一種“語言”，可以和其他細胞去進行溝通。早在1950年，就有科學家發現這種“語言”可以表明細胞所有人的身份信息。血細胞表面糖結構的不同，能讓人類對血型進行分類。由此，有了a、b、o、ab的血型區分，也有了輸血這一醫療手段。

21世紀前后，貝爾托齊所帶領的實驗室團隊發現細胞表面的糖分子和疾病是有關聯的。換言之，癌癥患者的細胞表面的糖是會變化的，且這種改變取決于病人情況、癌細胞種類。

與健康的細胞相比，癌細胞表面的唾液酸（sialic acid）含量顯著增加。唾液酸會與人體免疫細胞上的siglec結合。siglec作為抑制性免疫檢查點受體，會終止免疫細胞的清除作用。免疫系統在“糖衣”的迷惑下，誤認癌細胞是“正常細胞”，從而將其“放過”。

為解決這一問題，貝爾托齊所帶領的團隊決定從癌細胞表面的的唾液酸下手。團隊研發出一種專門針對癌癥的抗體藥物，能像除草機一樣把癌細胞表面的唾液酸清除干凈。失去“偽裝”的癌細胞，更容易被免疫細胞識別和殺死。

活細胞所處的環境復雜而脆弱，如何對特定的生物分子（比如細胞表面的糖）進行追蹤和修飾是個難題。傳統的化學反應可能會毒害細胞、干擾正常功能，或者與不該反應的物質發生作用。貝爾托齊在2003年提出了“生物正交化學”（bioorthogonal reaction）這一概念，特點是不干擾天然生物過程，且不受生物體內復雜環境（如水、蛋白質、核酸等）的影響。

有了“生物正交連接”后，就如同有了一個“手柄”，可以使用生物正交反應，將另一個功能模塊高效、專一地“點擊”連接到抗體上，從而構建出均一的、功能性的治療藥物。

該療法的關鍵技術，是抗體-唾液酸酶偶聯物的合成。通過無銅點擊化學反應（copper-free click chemistry），將“曲妥珠單抗（trastuzumab）”與“細菌來源唾液酸酶（bacterial sialidase）”構建成偶連體，最終得到曲妥珠單抗-唾液酸酶（t-sia）。曲妥珠單抗能特異性結合表面表達her2蛋白的癌細胞，將唾液酸酶精準遞送至癌細胞表面；唾液酸酶則在癌細胞表面“切除”唾液酸，解除其對免疫細胞的抑制作用。

貝爾托齊說，團隊研制出的免疫療法能讓一部分癌癥患者被治愈，比如黑色素瘤，就是很有可能被免疫療法給治愈的。“黑色素瘤、肺癌等突變度高的癌癥，其癌細胞表面存在更多受體，因此響應度遠高于卵巢癌、乳腺癌等低突變度癌癥。”她解釋。

由于抗體藥物看上去像一只展翅翱翔的雄鷹，因而取名eagle。貝爾托齊和她的學生成立了制藥公司，取名為palleon。

“這個療法已在癌癥動物模型以及相關的自身免疫疾病項目中驗證，我們還在大型動物（比如猴子）中測試了這些候選藥物的安全性。現在，我們已經準備好進行首次人體臨床試驗，這是最終的考驗。”palleon與henlius（上海復宏漢霖生物制藥）已達成戰略合作，共同開發雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計劃明年啟動首個人體臨床試驗。

在貝爾托齊看來，過去約50年，癌癥領域的重大突破都來自于“我們終于明白癌癥是如何發生的”。隨著對癌癥成因有了更多認識，人們不斷提高治療水平，免疫療法就是重要組成部分。“盡管如此，癌癥患者仍然面臨艱難的抗病之路。現有治療方式雖然可以延長壽命，但終極目標是治愈。我們正在朝這個方向努力前進。”她說。

倡導開放多元共享，

并不希望所有博士生來自哈佛

“在場有沒有學化學的？”貝爾托齊拋出問題，得到大家的積極響應。“沒有化學，我們將無法研究生物，無法研究材料，沒有治療環節，也沒有合成藥物。”在貝爾托齊她看來，化學是人類發展中中流砥柱的學科之一。

2015年，她與美國化學會合作創辦acs central science期刊，采用開放獲取模式（雙向免費），用開放態度消解學術高墻。十年前，“免費開放獲取”還是一個新概念：作為讀者，不論是什么身份，不用花任何錢，只需要點擊鼠標就可以閱讀雜志上任何一篇文章；作為科學家，不用花任何費用就可以在雜志上發表文章。

“這意味著我們可以覆蓋更廣泛的受眾。一些大學生乃至高中生由于資源有限，無法訂閱昂貴的期刊，我們開放期刊的獲取，能讓更多人了解和熱愛化學科學。”貝爾托齊認為，acs central science某種程度上確實滿足了社區參與度高于普通學術期刊的需求。“在我年輕時，我就是通過閱讀好的學術期刊，來了解化學專業的最新發展情況的。”擔任acs central science主編長達十年，貝爾托齊一直以來最興奮的一點就是能夠為化學界服務。

同樣秉持開放原則，貝爾托齊的實驗室中成員背景多元性遠超學界平均水平。她積極引入不同學科背景的研究人員，包括化學、生物學、物理學、質譜學和計算機科學等領域的專業人士。她相信，跨領域合作所帶來的創新潛力，往往在真正協作時才能被充分激發。

“我并不希望所有博士生都來自哈佛。”招收研究生時，貝爾托齊會避免學生全部來自同一所學校。她有意招募來自國際和本土、大小不同院校、具有理工能力或優秀寫作專長的人才。

她曾指導過一位主修生物學并擁有創意寫作碩士學位的學生，這名學生出色的寫作能力顯著提升了貝爾托齊論文和基金申請的質量，也幫助她提高了學術寫作水平。貝爾托齊認為，這正是科研吸引她的重要原因——不同背景的人可以互相學習、互補優勢。

在她負責的一項結核病診斷項目中，主導學生來自非洲布隆迪。這名學生讓貝爾托齊意識到，在結核病高發且被污名化的地區，許多人因社會壓力不愿公開接受檢測，因此亟需開發更便捷和保密的診斷方式。這樣的認知是僅生活在加州無法獲得的。貝爾托齊強調，這種多元化背景深刻影響了她對研究優先級和科學問題思考方式的調整。

貝爾托齊直言，自己很多知名的科研成果都來自于學生的靈感。“我們實驗室許多課題都是博士后甚至本科生最先提出的。如果說我有什么貢獻，那就是善于發現某個想法很棒，并且愿意去支持和鼓勵大家嘗試。即便我本人有所懷疑，只要ta有熱情，我就應該為ta提供空間和指導。”

“科學是全球性的，而中國在科學和科技領域處于世界領先地位。如果能與復旦大學的教師展開更多合作，我會感到非常榮幸，也希望此次訪問能讓我建立這樣的聯系。”貝爾托齊期待地說。

多年來，貝爾托齊的合作者中也有不少中國科研人員；她培養了不少學生，如今都在中國的頂尖高校擔任教授。“中國科學院院士、復旦大學教授趙東元也是我們acs central science期刊的主編成員，我們為呵護這份雜志付出了很多心血。”貝爾托齊認為，與不同背景、思維和目標的人合作，能成為更有影響力的科學家。

諾獎得主的b面：

曾經“厭學”的搖滾鍵盤手

現場有中學生提問時表示，高中化學枯燥乏味，似乎只能靠死記硬背應付考試。對此，貝爾托齊深表同感：“我也是到大二接觸有機化學，才真正領略到化學的魅力。高中時的我十分討厭化學。坦誠來說，我本科選修化學課，最初也只是為了日后申請醫學研究生。”

她打了個比方——化學前期“無趣”的學習，恰似運動員的基礎體能訓練。比如乒乓球運動員，不僅要練球，還需做俯臥撐、仰臥起坐及長短跑，只因沒有強健體魄，便難在比賽中取勝。她建議學生保持耐心：現階段看似無意義的刷題，實則在潛移默化中鍛煉你的化學“肌肉”。

對于大多數人關心的ai對化學科學的影響，貝爾托齊認為，若研究者僅依賴高性能計算機預測蛋白質結構，卻不愿走進實驗室用顯微鏡親自觀察，便很難取得突破性進展。

她分享了與她共同榮獲 2022 年諾貝爾化學獎的丹麥化學家摩頓?梅爾達爾（morten meldal）的科研故事。某次實驗中，梅爾達爾指導的研究生得到的產物與預期不符，看似是一次操作失誤。研究生們詳細記錄了反應的主產物與副產物，導師梅爾達爾聽取匯報后，建議他們重復實驗。最終，研究生發現了一種全新的反應模式。貝爾托齊認為，研究生實事求是的嚴謹態度是找到新發現的關鍵；而梅爾達爾開放包容的態度，為他們自由開展研究提供了空間。

“我非常慶幸在我選擇人生道路、開始發展事業時，社會給女性的機遇開始增多。如果我早出生十年，這些機會可能就不會屬于我。”貝爾托齊說，當她愛上有機化學時，正是上世紀80年代，那時美國對女性進入科學領域的限制正在被逐步打破。

讓她感到幸運的，是她的家庭帶來的托舉。貝爾托齊的父親是mit物理學教授，有三個女兒，全部都出生在60年代。那個年代的女孩常常被灌輸“女生不適合學理科”的觀念，但她的父親則鼓勵女兒們勇敢逐夢科學。

“他說，如果我們想做科學家， 那就去做。”貝爾托齊說，在父親的支持下，她們擁有了自己的事業。貝爾托齊的姐姐是ucla應用數學教授，妹妹則從事醫療衛生行業。“我希望越來越多的父母能不讓性別刻板印象阻礙女性追求科學興趣。如果把女性排除在科學之外，就是關掉了50%大腦，很多創意就浪費掉了。”

如果有年輕學生對科學感興趣，無論是化學、生物還是物理，都會讓貝爾托齊感到興奮。“因為我覺得科學對人類有極大益處，話雖如此，我還是認為學生應追隨自己的熱愛，除了科學之外還有很多方式可以為世界作貢獻。”她笑言，如果沒學化學，大概率會去學音樂，成為音樂家。

生活中的貝爾托齊是個十足的音樂愛好者。她從小學彈鋼琴，兩年前開始學彈貝斯——美國化學會出版部在她擔任acs central science主編十周年時送了她一把電貝斯作禮物，她帶回家后看著youtube開始了自學。

在哈佛期間，她就曾任重金屬樂隊 “bored of education”（厭學）鍵盤手，與后來成名的搖滾巨星湯姆·莫雷洛（tom morello）并肩演出，靠樂隊收入支付學費，并贏得常春藤聯盟樂隊比賽冠軍。

現在的貝爾托齊又組了自己的搖滾樂隊，自己任貝斯手，剩下成員多是她在伯克利的科學家朋友：一位是生物物理學家負責鍵盤；一位是生物科技企業家負責打鼓；一位材料科學家負責彈吉他。她給樂隊起了個幽默的名字，叫“almost pretty（差點好看）”，“因為成員們的年紀都偏大”。

對她而言，玩樂隊是一種創造性的釋放，和科學有諸多相似之處。“在團隊演奏時，你必須學會傾聽而不是單純自我表現，要學會和其他人協作，創造整體大于部分的結果。”作為隊長，她希望樂隊水平不斷提高，因為目前大多成員都是初學者。“現在還是我們付錢請人聽，希望未來我們能讓別人付錢來聽我們演奏。”貝爾托齊笑著說。

復旦大學

編輯：嘉源

上觀號作者：上海科技