本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：鄭曉

2021年4月，一筆不起眼的BD交易在美國悄然完成。

Celcuity宣布與輝瑞達(dá)成全球許可協(xié)議，獲得泛PI3K-mTORC1/2抑制劑gedatolisib在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

由于gedatolisib尚處早期階段，屬于被輝瑞放棄的管線，因此交易價(jià)格極其劃算：前期付款1000萬美元，其中500萬美元現(xiàn)金支付，另外500萬美元以股權(quán)支付即可。

即便加上后續(xù)3.3億美元的里程碑款，總金額不超過3.5億美元。這樣的BD，在動輒十億、百億交易的面前，很難引發(fā)市場關(guān)注。

只是誰也沒想到，4年后的今天，劇情讓輝瑞有些難繃。

7月28日，Celcuity宣布，gedatolisib在III期VIKTORIA-1臨床PIK3CA野生型隊(duì)列中取得積極初步結(jié)果：

gedatolisib三聯(lián)療法在患者中，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的PFS改善。

公司預(yù)計(jì)四季度向FDA提交gedatolisib的新藥申請。也就是說，gedatolisib有望上岸。若后續(xù)開發(fā)順利，其成為重磅炸彈的概率不小。

在gedatolisib預(yù)期推動下，Celcuity市值已逼近20億美元。顯然，市場對該藥的期待值正在不斷拉高。

Celcuity市值越走越高，輝瑞或許更“抑郁”。這也再次說明，在變數(shù)極大的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，沒有誰可以盲目信任，哪怕是MNC。

一款潛在大藥

Gedatolisib之所以被寄望成為重磅炸彈，核心在于其“一網(wǎng)打盡”式的靶點(diǎn)覆蓋。

作為一款泛PI3K與mTORC1/2雙重抑制劑，它對p110α/β/γ/δ四種PI3K催化亞型以及mTORC1、mTORC2均保持低納摩爾級活性。這意味著，Gedatolisib可以一次性切斷PI3K/AKT/mTOR（PAM）軸的全部關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而不僅是其中某一條分支。

PAM通路掌管細(xì)胞增殖、存活、骨架重塑和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，異常激活與乳腺癌、前列腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等多瘤種高度相關(guān)。因此，任何能系統(tǒng)性抑制該通路的藥物，理論上具備跨瘤種擴(kuò)張的潛力。

目前，PI3Kα、AKT、mTORC的單靶點(diǎn)抑制劑均已上市，且市場驗(yàn)證充分。

例如，AKT抑制劑中，阿斯利康的capivasertib已在中美獲批，用于治療伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-BC成人患者。2024年，該藥物銷售額4.3億美元，2025年上半年已經(jīng)達(dá)到3.02億美元。而更早成藥的PI3Kα，更是腫瘤領(lǐng)域的熱門追逐靶點(diǎn)。

相比之下，gedatolisib的泛抑制特性帶來兩大潛在優(yōu)勢：

一是適用人群更廣，不限定于單一基因突變亞型，可同時(shí)覆蓋PIK3CA、PTEN、AKT1等多類分子改變；

二是給藥強(qiáng)度更可控，一次性深度抑制PAM軸，有望縮短給藥周期、降低累積毒性——單靶點(diǎn)抑制劑因需要高頻給藥，往往伴隨更突出的高血糖、皮疹、腹瀉等劑量限制性毒性。

當(dāng)然，這些優(yōu)勢仍停留在理論層面。PAM通路生物學(xué)復(fù)雜，當(dāng)初Celcuity與輝瑞達(dá)成交易時(shí)，gedatolisib尚處極早期，成藥概率仍屬未知數(shù)。也正因此，當(dāng)時(shí)的BD價(jià)格被壓縮到不足4億美元，Celcuity就拿到了這款潛在大藥。

理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

輝瑞可能未曾預(yù)料到，4年后的今天，gedatolisib距離上岸越來越近。

接手之后，Celcuity開展了諸多研究，目前gedatolisib正在開展的包括：

III期臨床試驗(yàn)VIKTORIA-1旨在評估gedatolisib聯(lián)合氟維司群（±哌柏西利）治療HR+/HER2-晚期乳腺癌（aBC）患者的療效；

III期臨床試驗(yàn)VIKTORIA-2旨在評估gedatolisib聯(lián)合CDK4/6抑制劑和氟維司群作為HR+/HER2-aBC患者的一線治療方案；

Ib/II期臨床試驗(yàn)CELC-G-201旨在評估gedatolisib聯(lián)合darolutamide治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者的療效。

目前，Viktoria-1的數(shù)據(jù)可能是支持gedatolisib成功的首個(gè)有力證據(jù)。

結(jié)果顯示，對照組氟維司群的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為2.0個(gè)月，而Gedatolisib+哌柏西利+氟維司群（三聯(lián)方案）的mPFS達(dá)到9.3個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低76%；Gedatolisib+氟維司群（二聯(lián)方案）的mPFS為7.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)降低67%。

與氟維司群相比，三聯(lián)和二聯(lián)方案分別將mPFS延長了7.3個(gè)月和5.4個(gè)月，這一延長幅度超過了任何III期試驗(yàn)中至少接受過二線治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的歷史數(shù)據(jù)。

此外，Celcuity表示總生存期（OS）已呈現(xiàn)有利趨勢，盡管數(shù)據(jù)尚未成熟且存在顯著的患者交叉。這進(jìn)一步佐證了gedatolisib的上市潛力。

數(shù)據(jù)公布后，Celcuity股價(jià)單日飆升近170%，充分反映了市場的樂觀情緒。而在這種樂觀反襯下，輝瑞無疑有些“抑郁”。因?yàn)槠洹八沐e(cuò)賬”，如今看來更像一次戰(zhàn)略級誤判。

不要盲目相信MNC

當(dāng)然，對于Celcuity來說，眼下還遠(yuǎn)未到“安枕無憂”的階段。

Viktoria-1初步數(shù)據(jù)固然樂觀，但仍有兩道陰影揮之不去。

第一，對照組的表現(xiàn)明顯低于歷史水平。在同類研究中，氟維司群單藥用于該人群的PFS通?？蛇_(dá)3個(gè)月以上，而本次試驗(yàn)僅錄得約2個(gè)月。即便把3–4個(gè)月視為更合理的參照基準(zhǔn)，gedatolisib的相對獲益依舊成立，但市場預(yù)期的天花板可能因此被削去一截。

第二，毒性仍是懸頂之劍。高血糖歷來是PI3K抑制劑劑量受限的“阿克琉斯之踵”。Celcuity在電話會上僅輕描淡寫地表示，III期研究中g(shù)edatolisib的耐受性優(yōu)于早期I期（I期高血糖總發(fā)生率96%，其中3–4級占26%）。

然而，具體的高血糖發(fā)生率、≥3級AE比例、劑量調(diào)整率等關(guān)鍵數(shù)字尚未披露，真正的治療窗口仍需要更大樣本量的數(shù)據(jù)來丈量。

綜上，gedatolisib的“上限”仍待后續(xù)研究一錘定音。但可以肯定的是，輝瑞當(dāng)初對這款資產(chǎn)的定價(jià)堪稱“戰(zhàn)略級失誤”——不到4億美元的BD估值，將一款潛在重磅炸彈拱手相讓。

更令人唏噓的是，HR+/HER2-乳腺癌本就是輝瑞的基本盤；自家后院都能看走眼，再次提醒行業(yè)：創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是精確制導(dǎo)，而是一場充滿噪聲的概率游戲。即使是MNC，也可能判斷失誤。

而當(dāng)MNC因管線優(yōu)化或風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避放棄早期資產(chǎn)時(shí)，小公司也有可能憑借孤注一擲的勇氣，押注那些被低估的“科學(xué)可能性”。因?yàn)椋瑒?chuàng)新藥并不是靠資源堆砌的確定性工程，巨頭算錯(cuò)的賬，也可能是小公司翻身的籌碼。

總之，在新藥研發(fā)這場豪賭中，沒有永遠(yuǎn)的贏家，只有永恒的變數(shù)。

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：鄭曉

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