文 | 醫曜

生物醫藥的璀璨星空中，PD-1抑制劑無疑是最耀眼的那顆星，既照亮了無數腫瘤患者的希望之路，也鑄就了K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）的“藥王”之路。2023年，K藥憑借250億美元的銷售額取代修美樂登頂全球銷售“藥王”，默沙東也借此力壓BMS，一舉成為腫瘤領域無可爭議的新霸主。

在默沙東此前公布的Q3財報中，K藥延續18%的高增長，共實現營收216.46億美元，占默沙東總營收的44.6%。對于默沙東而言，其最重要的事情就是進一步延續K藥的增長趨勢，通過聯用的方式搶奪更多的市場，爭取在2028年專利懸崖到來前，確立固若金湯的競爭護城河。

然而，勢如破竹的K藥卻在今年遭遇康方生物依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）的當頭棒喝。在今年世界肺癌大會上，康方生物披露依沃西單抗“頭對頭”戰勝K藥的臨床數據，成為全球首個在單藥頭對頭III期臨床研究中證明療效顯著優于K藥的藥物。

盡管如此，但業界不少專家卻依然雙抗的未來趨勢持保留態度，直至默沙東從禮新醫藥引進與依沃西單抗同靶點的LM-299的全球權益，才讓業界意識到，原來PD-1/VEGF雙抗似乎真有機會顛覆PD-1所形成的市場格局。

01 默沙東終于出手

打敗K藥的依沃西單抗，是全球首個進入臨床研究的PD-1/VEGF雙抗，適應癥覆蓋肺癌、消化道癌、乳腺癌、頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌等多種癌癥。

依沃西單抗秉承“單藥雙靶點”特性，使其阻斷腫瘤微環境中PD-1免疫檢查點的同時，還能抑制VEGF介導的血管生成，從而切斷腫瘤的營養供應和轉移途徑且具有更高的親和力。從機制上看，依沃西單抗具備比PD-1單藥更佳療效的潛力。

為了證明依沃西單抗比PD-1療效更佳，康方生物在2022年11月啟動了依沃西單抗單藥對比K藥單藥一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究，并以隨訪兩年的PFS結果作為主要終點。也正是這項實驗，驗證了依沃西單抗的價值。

早在今年5月31日，康方生物就發布了一則最新臨床進展：依沃西單抗單藥對比K藥III期臨床達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點。并在隨后9月的2024世界肺癌大會上，公布了挑戰K藥III期臨床HARMONi-2數據。

數據顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于K藥顯著延長了患者無進展生存期（PFS），顯著降低患者疾病進展死亡風險。具體而言，AK112組和K藥組的mPFS（中位無進展生存期）分別為11.14個月和5.82個月；PFS HR（風險比）為0.51（P＜0.0001），即相較K藥，AK112組疾病進展死亡風險降低達49%。

圖：HARMONi-2研究數據，康方生物

這意味著依沃西單抗成為全球首個且唯一在III期單藥“頭對頭”臨床研究中打敗了K藥的藥物。

可對于康方生物的數據，默沙東并未給出足夠的重視，其首席醫學官Eliav Barr在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公開表示，依沃西單抗可能是另一種治療選擇，這對患者來說是個好消息。但問題是，默沙東也做過很多K藥聯用VEGF抑制劑的肺癌研究，其中很多臨床都取得了PFS陽性的結果，但難以在總生存期（OS）實現。

或許也正是因為默沙東的“嘴硬”，讓很多人對依沃西單抗依然存疑，但隨著默沙東的主動布局，讓依沃西單抗的價值得到了“官方認證”。

11月14日，默沙東宣布與禮新醫藥完成了一筆總金額達33億美元的BD交易。默沙東將以5.88億美元的預付款和27億美元的里程碑付款的價格，獲得開發、制造和商業化禮新醫藥LM-299的全球獨家許可，而LM-299正是一款靶向PD-1/VEGF的雙特異性抗體，目前正在中國進行I期試驗，處于患者招募階段。

5.88億美元的首付款，甚至比康方生物依沃西單抗當年的5億美元還要多，足以躋身中國藥企BD首付款前五，從這足以看出默沙東對于PD-1/VEGF靶點的重視。

圖：中國創新藥BD首付款排名，錦緞研究院

或許PD-1/VEGF靶點尚未全面“頭對頭”戰勝K藥，可從默沙東的實際動作看，它確實選擇用真金白銀來重磅布局這一新興靶點。

02 先行者已經布局

默沙東布局PD-1/VEGF靶點確有里程碑意義，但其卻并非最早布局這一靶點的國際藥企。

早在今年8月，美國公司Instil Bio公司就與宜明昂科達成BD合作，以超20億美元價格引進后者PD-L1/VEGF雙抗IMM251、CTLA-4單抗IMM27M兩條管線的海外權益。雖然總金額驚人，但兩款藥物的首付款卻僅為0.5億美元，因此并未在行業中引起太大的波瀾。

就在默沙東宣布與禮新醫藥合作的前一天，另一家中國創新藥企普米斯宣布與美國BioNTech公司達成股權收購協議。根據協議條款，BioNTech將以8億美元預付款收購普米斯100%已發行股本，此外還將根據約定的條件額外支付最高1.5億美元的里程碑付款。

普米斯成立于2018年，滿打滿算也不過僅有6年時間，但卻以高達9.5億美元的“天價”賣身，其背后的原因就在于PD-L1/VEGF雙抗的價值。在普米斯8個已經進入臨床階段的產品中，今早最快的正是已經進入臨床III期的PD-L1VEGF雙特異性抗體（PM8002）。

圖：普米斯抗體管線，公司官網

對于BioNTech而言，其收購普米斯的原因很簡單，那就是希望借助PM8002成功切入腫瘤賽道。BioNTech最為人熟知的還是2020年與輝瑞合作研發的全球首款mRNA 新冠疫苗BNT162b2，憑借新冠疫苗的成功，BioNTech成功躋身MNC行列。但在新冠疫苗之外，BioNTech卻并沒有太多拿得出手的產品，因此它才會不惜花費重金收購普米斯。

在收購普米斯之前，BioNTech就在2023年11月，以5500萬美元的首付款，以及超10億美元的開發、注冊和商業里程碑付款以及分級銷售提成，獲得了普米斯PM8002在全球（大中華區除外）的開發、生產和商業化權利。這次合作也奠定了BioNTech最終收購普米斯的信任基礎。

而讓BioNTech下定決心拿下普米斯的，或許是康方生物AK112與K藥頭對頭成功的III期數據，讓其看到了PD-（L）1/VEGF雙抗所展現出的潛力。本次交易完成后，BioNTech不僅獲得了包括PM8002在內的普米斯全部候選藥物管線，還獲得了其雙特異性抗體藥物開發平臺的全部權利，以及其在南通建設的產業化生產基地。

PD-（L）1/VEGF靶點的價值正在釋放，先行者已經開始布局。

03 雙抗接棒PD-1？

PD-1藥物的出現讓腫瘤治療從化療、放療、靶向治療進入到免疫治療時代。

2015年—2023年，全球PD-（L）1的市場規模從15.5億美元，增長至395.5億美元，年復合增長率達到51.24%。據QY Research統計及預測，PD-（L）1藥物的市場仍將保持增長，預計2030年將達到641億美元，2024—2030年的年復合增長率為7.0%。

一眾PD-（L）1產品中，默沙東的K藥和BMS的O藥通過不斷拓展適應癥，長期占據PD-1藥物75%以上的市場份額。尤其是默沙東的K藥，如同PD-1藥物的圖騰，一直引領著行業的發展方向。

不過，從整體來看，PD-（L）1市場確實出現了增長放緩的跡象。尤其是隨著O藥、K藥的核心專利將在2027年及2018年到期，同類藥物數量激增必將導致市場高度同質化，產品價格因競爭下降，市場規模也將受到影響。以臨床試驗數量來看，PD-（L）1抑制劑相關注冊性臨床試驗數量在整個腫瘤領域中的占比從2018年巔峰的40%，逐年下降到2024年的24%左右。

這些數據表明，PD-（L）1的紅利正在慢慢消退。而依沃西單抗“頭對頭”戰勝圖騰K藥，以及默沙東重磅出擊布局PD-1/VEGF雙抗后，市場的關注點迅速匯聚到PD-（L）1VEGF雙抗領域，同時也開啟了一扇通往新競爭舞臺的大門。

對于已經布局PD-1或者想要布局PD-1的企業而言，PD-（L）1/VEGF雙抗可能是他們又一次新的競爭機會。尤其是當前國內PD-1市場競爭已十分激烈，除已有16款PD-（L）1產品獲批上市外，臨床試驗登記數量累計超650條，涉及企業超150家，其中超180條處于III期臨床階段。

相比之下，PD-（L）1/VEGF的競爭則沒有那么激烈。據不完全統計，目前在研的國產PD-(L)1/VEGF雙抗共有17款，4款處于臨床II期，3款處于臨床III期，3款處于臨床I期。進展較快的包括：榮昌生物RC148、天士力圓祥B1962、三生制藥SSGJ-707、宜明昂科IMM2510、禮新醫藥LM-299、明慧醫藥MHB039A、神州細胞SCTB14等。

圖：國產PD-(L)1/VEGF雙抗管線概況，招銀國際

盡管依沃西單抗“頭對頭”戰勝K藥仍有爭議，但默沙東重磅布局PD-1/VEGF雙抗卻是不爭的事實，極有可能引起產業對于PD-（L）1/VEGF靶點關注度的提升。按照目前跨國藥企紛紛到中國“掃貨”的趨勢來看，其他幾款PD-（L）1/VEGF雙抗也有望成為下一個重磅交易的對象。

PD-(L)1/VEGF雙抗全面接棒PD-1？這種趨勢或許已經開始了。