肌體中一場(chǎng)隱秘的“誘拐”與“投奔”，在顯微鏡下昭然若揭——面對(duì)腫瘤細(xì)胞的“蠱惑”，神經(jīng)細(xì)胞似乎毫無(wú)抵抗力。

捕捉到這段畫面的是美國(guó)哈佛大學(xué)黃威廉團(tuán)隊(duì)。他們的實(shí)驗(yàn)影像顯示：一團(tuán)血紅色的胰腺腫瘤一邊蠕動(dòng)，一邊釋放信號(hào)；受其引誘，紫色的活體神經(jīng)細(xì)胞竟向它伸出觸須；等觸須進(jìn)入其地盤，腫瘤細(xì)胞便沿著這條天然通道攀緣而上，最終寄生在神經(jīng)元上，竊取它的營(yíng)養(yǎng)，加速自身增殖。

“這景象令人毛骨悚然。”黃威廉說(shuō)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞關(guān)聯(lián)不大，但最新研究則顛覆了這一認(rèn)知。事實(shí)上，神經(jīng)在癌癥發(fā)展中的角色被嚴(yán)重低估，它們不僅可以助力腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)其擴(kuò)散能力，還會(huì)削弱免疫系統(tǒng)的抗癌能力。

細(xì)胞層面的這種“勾結(jié)”雖令人不安，但也為癌癥治療開辟了新路。澳大利亞莫納什大學(xué)的埃里卡·斯隆認(rèn)為：“過(guò)去十年，學(xué)界對(duì)癌癥神經(jīng)科學(xué)的關(guān)注度呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，這很可能成為癌癥治療的下一個(gè)重大突破方向。”

百年線索被喚醒，腫瘤與神經(jīng)共生

腫瘤與神經(jīng)之間的暗中勾連，牽涉到一條沉睡了一個(gè)多世紀(jì)的科學(xué)線索。早在十九世紀(jì)末，癌癥研究者首次在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)細(xì)胞，但當(dāng)時(shí)，學(xué)界并未理解其中意義，該發(fā)現(xiàn)也就此被擱置。

二十世紀(jì)末，美國(guó)得克薩斯大學(xué)休斯敦健康科學(xué)中心的病理學(xué)家古斯塔沃·阿亞拉重拾這條線索，開啟相關(guān)研究。他注意到，侵襲性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞會(huì)纏繞神經(jīng)，并沿著神經(jīng)遷移，形成所謂“神經(jīng)周圍浸潤(rùn)”，而這往往意味著患者預(yù)后不良、生存率低下。而后，他在體外培養(yǎng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將人類腫瘤細(xì)胞與小鼠神經(jīng)元在培養(yǎng)皿中混合，兩種細(xì)胞會(huì)相互趨近，彼此刺激生長(zhǎng)，形成“共生連接”。

可是，當(dāng)時(shí)學(xué)界忙于破解癌癥相關(guān)基因，阿亞拉的發(fā)現(xiàn)依然未獲足夠重視，但他沒(méi)有放棄，堅(jiān)持推進(jìn)研究。2008年，他與同事發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌患者的組織樣本中，神經(jīng)分布比健康的前列腺樣本更加密集。2013年，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院的克萊爾·馬尼翁團(tuán)隊(duì)則更進(jìn)一步，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中證實(shí)，一旦切除或用化學(xué)物質(zhì)破壞前列腺周圍神經(jīng)，那么，植入小鼠的人源前列腺腫瘤細(xì)胞就會(huì)被顯著抑制。

這些研究讓更多科學(xué)家意識(shí)到，神經(jīng)絕非只是腫瘤生長(zhǎng)的旁觀者。美國(guó)紐約州羅斯威爾公園綜合癌癥中心的伊麗莎白·雷帕斯基說(shuō)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)已確鑿證實(shí)，腫瘤生存需要神經(jīng)的支持，如同它們需要血管和氧氣一樣。

就這樣，癌癥神經(jīng)科學(xué)終于成為新興的獨(dú)立研究方向，隨著更多團(tuán)隊(duì)、更多實(shí)驗(yàn)的涌入，更多新發(fā)現(xiàn)也應(yīng)運(yùn)而生。

神經(jīng)成癌癥“共謀”，助其生長(zhǎng)擴(kuò)散

催其生長(zhǎng)、助其擴(kuò)散、削我防御——近年來(lái)的研究不斷揭示，“倒戈”的神經(jīng)完全可以成為腫瘤生長(zhǎng)的“共謀”與“幫兇”。

美國(guó)紐約哥倫比亞大學(xué)的蒂莫西·王團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，切斷通往胃部的神經(jīng)或是注射肉毒桿菌毒素阻斷神經(jīng)信號(hào)傳遞，都能減緩小鼠胃部腫瘤的生長(zhǎng)。與僅接受化療的小鼠相比，神經(jīng)阻斷聯(lián)合化療的小鼠，其存活超過(guò)一個(gè)月的概率提高了20%以上。“器官和肢體的發(fā)育都依賴神經(jīng)的延伸支持。如果你將腫瘤視為‘異化的器官’，那就能理解神經(jīng)主導(dǎo)其生長(zhǎng)的機(jī)制。”蒂莫西·王解釋說(shuō)。

類似的現(xiàn)象，在更多類型癌癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。乳腺癌、皮膚癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞，都能誘導(dǎo)鄰近神經(jīng)向其內(nèi)部生長(zhǎng)，進(jìn)而利用神經(jīng)元分泌的生長(zhǎng)因子更好地獲取營(yíng)養(yǎng)。這還導(dǎo)出了一個(gè)惡性循環(huán)：腫瘤越大，它能吸引的神經(jīng)越多；而神經(jīng)越多，腫瘤也就長(zhǎng)得越大。

癌細(xì)胞的可怕之處，不僅是長(zhǎng)大，更在于擴(kuò)散到遠(yuǎn)端器官。在此過(guò)程中，神經(jīng)不僅可為腫瘤輸送養(yǎng)分，還會(huì)為它們的轉(zhuǎn)移開路。斯隆團(tuán)隊(duì)曾用藥物增強(qiáng)小鼠的神經(jīng)信號(hào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌向肺部的轉(zhuǎn)移率翻番。談到這背后的機(jī)制，斯隆認(rèn)為，神經(jīng)信號(hào)似乎能加速淋巴管的生長(zhǎng)，這些管狀結(jié)構(gòu)有助于組織排出液體，為腫瘤細(xì)胞提供額外的遷移通道。

除了明目張膽地助長(zhǎng)癌細(xì)胞增殖，神經(jīng)甚至還會(huì)扮演“內(nèi)應(yīng)”，主動(dòng)抑制人體的抗癌機(jī)制，讓癌細(xì)胞更加橫行無(wú)阻。根據(jù)雷帕斯基團(tuán)隊(duì)的研究，神經(jīng)信號(hào)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，也就是說(shuō)，能讓這種免疫細(xì)胞變得精疲力盡，大大削弱其消滅腫瘤的能力。更危險(xiǎn)的是，神經(jīng)甚至還能增強(qiáng)另一類促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的免疫細(xì)胞的活性。

人體證據(jù)漸浮現(xiàn)，揭示“倒戈”機(jī)制

神經(jīng)的“幫兇”身份，在小鼠實(shí)驗(yàn)中不斷被證實(shí)，下一步自然就是探尋在人體內(nèi)是否存在相同機(jī)制。對(duì)此，各個(gè)團(tuán)隊(duì)紛紛給出了肯定答案。

例如，通過(guò)分析腫瘤樣本，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)神經(jīng)數(shù)量較多的患者，癌癥致死的風(fēng)險(xiǎn)也較高，這與阿亞拉的小鼠“神經(jīng)周圍浸潤(rùn)”研究一致。另一方面，一項(xiàng)涉及超過(guò)3.5萬(wàn)名脊髓損傷男性和15.8萬(wàn)名健康男性的分析顯示，前者罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為后者的一半，背后的原因可能在于脊髓損傷會(huì)干擾神經(jīng)信號(hào)向腫瘤傳遞。

圍繞神經(jīng)抑制類藥物和癌癥關(guān)系的研究，也給出了更多證據(jù)，尤其是一種常用于治療心力衰竭、焦慮和偏頭痛的藥物——β受體阻滯劑。2021年，斯隆團(tuán)隊(duì)梳理了4000多名同時(shí)患有心臟病和乳腺癌的女性健康檔案，其中136人在確診癌癥時(shí)正服用β受體阻滯劑“卡維地洛”。五年后，她們因癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)僅為未服用該藥者的一半。

近期新公布的一些研究結(jié)果，還揭示出神經(jīng)與癌癥之間更多隱秘的關(guān)聯(lián)。比如，不同腫瘤對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不同分支的反應(yīng)各異——交感神經(jīng)能促進(jìn)乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，副交感神經(jīng)則會(huì)抑制乳腺癌和胰腺癌，但會(huì)驅(qū)動(dòng)胃癌、前列腺癌、頭頸癌。離奇的是，有研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)基因片段的傳遞，重塑神經(jīng)元的行為，使其更趨近于支持腫瘤生長(zhǎng)的類型。

另外，某些腫瘤細(xì)胞還可獲得“類神經(jīng)元特性”。根據(jù)德國(guó)海德堡癌癥研究中心的弗蘭克·溫克勒與美國(guó)斯坦福大學(xué)的米歇爾·蒙杰的研究，與健康神經(jīng)元混合培養(yǎng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種常見(jiàn)的腦腫瘤），也可響應(yīng)外界刺激，引發(fā)電活動(dòng)；而且電活動(dòng)越強(qiáng)，腦腫瘤越致命。用溫克勒的話說(shuō)：“腦癌通過(guò)調(diào)控電網(wǎng)絡(luò)，影響著患者的預(yù)后。”

最令人驚訝的是，有些癌細(xì)胞——包括部分腦腫瘤，以及擴(kuò)散到腦部的皮膚癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞，還能與健康神經(jīng)元形成突觸連接，以此促進(jìn)自身生長(zhǎng)。蒂莫西·王團(tuán)隊(duì)在胃癌中也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)之間存在突觸。而此前，突觸被普遍認(rèn)為是神經(jīng)元及其輔助細(xì)胞所特有的結(jié)構(gòu)。

“舊藥新用”露曙光，挑戰(zhàn)不容忽視

隨著基礎(chǔ)研究不斷向前推進(jìn)，科學(xué)家們開始將目光投向臨床應(yīng)用。實(shí)際上，當(dāng)癌癥與神經(jīng)之間的隱秘關(guān)聯(lián)被不斷“曝光”，一些傳統(tǒng)的神經(jīng)相關(guān)藥物也被推上了癌癥治療的戰(zhàn)場(chǎng)。

2020年，斯隆團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，讓新確診乳腺癌的女性服用β受體阻滯劑“普萘洛爾”。短短一周，這些患者腫瘤細(xì)胞的侵襲性和擴(kuò)散能力顯著降低，體內(nèi)還出現(xiàn)了更多負(fù)責(zé)殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞。斯隆據(jù)此預(yù)測(cè)，長(zhǎng)期使用這類藥物，可能對(duì)癌癥產(chǎn)生更顯著的影響。

雷帕斯基的試驗(yàn)也取得積極進(jìn)展。她讓9名皮膚癌患者接受普萘洛爾聯(lián)合免疫療法，其腫瘤的反應(yīng)率幾乎是單純免疫療法的兩倍。目前，該團(tuán)隊(duì)正在開展更大規(guī)模的Ⅱ期試驗(yàn)，同時(shí)著手測(cè)試聯(lián)合療法對(duì)乳腺癌、食管癌及多發(fā)性骨髓瘤的療效。

溫克勒則在測(cè)試抗癲癇藥和抗關(guān)節(jié)炎藥（也具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用），探索能否通過(guò)干擾腫瘤與神經(jīng)元的突觸連接或電信號(hào)，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。此前，他和蒙杰曾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中分別發(fā)現(xiàn)，這些藥物能讓腫瘤的生長(zhǎng)速度減緩一半，或是使腫瘤的數(shù)量減少1/10。

此外，黃威廉團(tuán)隊(duì)正在探索是否可通過(guò)某些鎮(zhèn)痛藥物，抑制腫瘤內(nèi)的神經(jīng)。另有一項(xiàng)最新研究顯示，乳腺癌和胰腺癌的常用化療藥物——白蛋白結(jié)合型紫杉醇，其部分療效可能來(lái)自其對(duì)腫瘤和神經(jīng)元相互作用的破壞作用……

總體上，癌癥神經(jīng)科學(xué)的活躍，帶熱了大量的“舊藥新用”。盡管如此，科學(xué)家們還面臨著非科學(xué)因素對(duì)創(chuàng)新藥研究的巨大挑戰(zhàn)。斯隆指出，許多正在試驗(yàn)的傳統(tǒng)藥物，雖然價(jià)格低廉、獲取方便、耐受性良好，但制藥公司卻不愿為此提供研究資金，因?yàn)椤斑@些藥物的專利已經(jīng)過(guò)期，無(wú)利可圖”。

面對(duì)種種困難，科學(xué)家也在想方設(shè)法突破。溫克勒?qǐng)F(tuán)隊(duì)正基于在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)的抗癌潛力藥物，設(shè)計(jì)治療腦癌的新藥。雷帕斯基則提出了另一種吸引大型制藥公司的新思路——探索將新藥與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用。她表示，“如果聯(lián)合使用能有更好的療效，則能構(gòu)成新的市場(chǎng)價(jià)值。”