炎癥是人體抵御外界傷害的重要防線，一旦失控，就會引發類風濕性關節炎、神經退行性疾病等一系列重大疾病。炎癥小體是調控炎癥反應的“核心開關”，其組裝機制多年來一直是未解之謎。北京時間11月26日23時，復旦大學復雜體系多尺度研究院馬劍鵬團隊的論文登上《自然·通訊》（Nature Communications），這項研究首次完整揭示了炎癥小體關鍵蛋白ASC的全長結構，以及它是如何像搭積木那樣一步步地組裝起炎癥小體，從而指揮細胞發動“炎癥風暴”，為精準調控炎癥反應提供了新的理論基礎。

諾貝爾化學獎得主邁克爾·萊維特認為，這篇論文顛覆了長期以來由ASC介導的炎癥小體組裝模型，改寫了相關教科書內容，并讓我們得以窺見大自然在生命體中所展現的精妙絕倫與高效協同之美。

馬劍鵬教授和王清華教授介紹，炎癥小體是當細胞感知到病毒入侵或內部損傷時，迅速組裝起來的一種蛋白質機器。它就像警報器，能激活強大的炎癥反應來清除威脅。其中的關鍵蛋白ASC是一座“智能橋梁”，通過兩端的特殊結構域，分別連接感知信號的“傳感器”（如NLRP3蛋白）和執行炎癥反應的“效應器”（如Caspase-1蛋白），從而高效放大炎癥信號，最終激活炎癥反應。

復旦大學復雜體系多尺度研究院的科研人員在工作中。新華社記者攝

由于ASC蛋白極易聚集，過去的研究只能窺其“零件”（單個結構域），全長ASC如何快速組裝成復雜的炎癥小體，始終是這個領域的盲點。為解決這一難題，復旦研究團隊通過反復優化實驗條件，結合冷凍電鏡技術，終于首次捕捉到完整ASC蛋白的組裝細節，實現了多個方面的重要突破。

他們發現，ASC蛋白能自發組裝成獨特的三維多軌纖維束狀結構，其結構猶如一個精密的立體信號樞紐。在這一結構中，PYD結構域與CARD結構域纖維以交替排列的規則，從核心向多個空間維度同時延伸，形成類似立體網絡的框架。值得注意的是，高達86%的三纖維單元以PYD纖維為核心，CARD纖維則分布在其兩側。這種“核心—外周”排列具有重要的功能意義：一方面，纖維的多維度延伸能極大加速ASC在細胞內的聚集；另一方面，立體分布的CARD纖維將大量具有活性的“連接位點”充分暴露在三維空間中，可從不同方向同步招募下游的Caspase-1蛋白，將信號傳遞從線性過程升級為爆發式的級聯放大，最終構建出一個高效的全方位信號平臺，快速形成炎癥小體“斑點”。

ASC蛋白的PYD結構域和CARD結構域之間，通過像繩子一樣的連接鏈相連。研究團隊發現，連接鏈的長度和組成對ASC的組裝效率起著決定性作用。天然的ASC擁有較長的連接鏈，允許PYD域和CARD域有高度靈活的相對位置，從而形成高效多軌束狀結構。而它的亞型ASCb，連接鏈極短，只能組裝成單一、緊密的纖維。細胞實驗證實，這種結構的改變會顯著降低其激活炎癥反應的能力，表明一個靈活的連接鏈是ASC行使正常功能的前提。

全長ASC介導NLRP3炎癥小體形成的模型示意圖

炎癥小體的最終目標是激活Caspase-1蛋白。它被激活后，會像剪刀一樣切割相關蛋白，釋放炎癥因子，啟動炎癥反應。Caspase-1如何精準找到ASC并被激活，一直是個謎。復旦團隊通過結構比對與功能驗證，終于找到了答案：Caspase-1的纖維特異性地從ASC纖維束的B端開始生長。ASC與Caspase-1的CARD域在關鍵接口上存在高度相似的三殘基相互作用網絡，如同嚴絲合縫的插頭與插座，確保了激活的精準與高效。Caspase-1蛋白只能通過這個插口準確地連接上去，并不斷延伸，形成活化的纖維。這一發現，明確了炎癥信號放大的關鍵步驟。

復旦團隊也在細胞實驗中驗證了這種機制：一旦通過突變破壞ASC的多軌束狀結構，它就無法形成正常的“斑點”，Caspase-1激活被阻斷，炎癥反應鏈條隨之斷裂。

這項研究不僅解決了困擾全球科學家多年的多個關鍵問題，更將炎癥小體組裝過程從模糊的猜想變成了清晰的原子模型。基于此，科學家可設計新型藥物，精準干預ASC的“多軌組裝”或阻斷Caspase-1與ASC的CARD纖維“B端對接”，從而在不過度抑制整體免疫的前提下，安全、有效地平息有害的“炎癥風暴”，為眾多炎癥性疾病患者帶來福音。

原標題：《復旦團隊破解炎癥“開關”組裝密碼，諾貝爾獎得主稱“改寫教科書”》

欄目主編：黃海華

本文作者：解放日報 俞陶然

題圖新華社