文 | 氨基觀察

TROP2 ADC先驅Trodelvy，如今正一步步陷入愈發(fā)尷尬的境地。

從去年開始，Trodelvy的研發(fā)之路充滿波折：先是尿路上皮癌3期驗證性研究未到達主要終點而撤銷批準，再是針對經(jīng)治轉移性NSCLC患者臨床失利，Trodelvy未能超越化療導致24億美元的減值損失。

來到2025年，Trodelvy在乳腺癌領域也遭遇了重大打擊。11月7日，吉利德宣布Trodelvy聯(lián)合化療治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者內分泌治療的3期ASCENT-07試驗未能達到主要終點PFS，Trodelvy適應癥拓展又一次失敗。

不過，問題似乎不在TROP2身上，同靶點ADC如阿斯利康的德達博妥單抗、默沙東的蘆康沙妥珠單抗仍在拓寬適應癥，甚至在已公布的臨床表現(xiàn)中優(yōu)于Trodelvy。

與此同時，以ESG-401、AK146D1為代表的新型TROP2 ADC通過藥物結構優(yōu)化或雙靶點機制，正從技術上向先行者施加壓力。

顯然，TROP2靶點并未過時，只是Trodelvy這個FIC的路越走越窄了。

挫折接二連三

不得不說，早期積極的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)為Trodelvy奠定了高起點，但也與后面的落差形成了鮮明的對比。

2020年4月，Trodelvy獲FDA批準，用于經(jīng)至少兩種療法治療后仍出現(xiàn)轉移的三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。該加速批準基于一項2期單臂研究：總ORR達33.3%，中位DOR為7.7個月。

隨后在針對轉移性TNBC的3期臨床試驗中，Trodelvy再次展現(xiàn)出顯著療效，與化療相比，Trodelvy顯著延長PFS和OS，疾病進展或死亡風險降低57%，總生存期延長至11.8個月，死亡風險下降49%。

緊接著2023年，Trodelvy再次獲批，基于3期TROPiCS-02結果，F(xiàn)DA再次批準其用于治療接受過內分泌治療和至少兩種其他全身治療的不可切除的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

優(yōu)異的表現(xiàn)讓市場對Trodelvy的預期極高，認為其未來在乳腺癌領域的市場滲透率有望達到90%，甚至還可能拓展至肺癌、尿路上皮癌等多個癌種，成為一款超級重磅藥物。彼時，花旗分析師大膽預測，2030年Trodelvy的峰值銷售額或達32億美元。

然而，好景不長，近兩年Trodelvy的適應癥拓展之路屢遭重創(chuàng)。

先是折戟尿路上皮癌。2023年，其3期TROPICS-04臨床試驗未能達到主要終點，吉利德主動撤回了2021年獲得的加速審批。

緊接著是肺癌受挫。在針對經(jīng)治轉移性NSCLC患者的臨床試驗中，Trodelvy的療效未能超越傳統(tǒng)化療，這一失敗直接導致吉利德計提了24億美元的減值損失。

這一失敗或許與靶點本身相關。有研究顯示，不同亞型的肺癌患者TROP2的表達差異較大，與預后的關聯(lián)性更復雜，導致TROP2靶點療效有限。

然而，在乳腺癌這一核心賽道，Trodelvy也遭遇了重大失利。TROP2在90%以上的乳腺癌患者中高表達，HR+/HER2-亞型占乳腺癌患者總數(shù)的70%，是最龐大的患者群體，也是Trodelvy的適應癥擴展的關鍵一步。

11月7日，吉利德公布3期Trodelvy與化療作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者ASCENT-07試驗結果，該聯(lián)合方案未能達到主要終點PFS的顯著改善。盡管吉利德稱在次要終點OS上觀察到積極趨勢，但數(shù)據(jù)尚未成熟，能否最終轉化為臨床獲益仍存在不確定性。

這意味著，在遲遲未能打開新適應癥局面，以及同類藥物的加速追趕下，Trodelvy的預期可能將進一步縮水。而從2025年三季度財報業(yè)績來看，Trodelvy的處境已然不妙，銷售額為10.1億美元，同比僅增長4%。

對于吉利德來說，TNBC之外，今年唯一的好消息則是4月Trodelvy聯(lián)合K藥治療局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者效果顯著，可降低35%的疾病進展或死亡風險。IO+ADC策略，能夠為Trodelvy博出一片天地，還有待繼續(xù)觀察。

Trodelvy有點過時

正如前文所說，市場對Trodelvy預期極高。因為科學家們發(fā)現(xiàn)在不少惡性腫瘤中都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達率分別高達89%、88%和83%。

而隨著Trodelvy接連受挫，市場也難免疑問，這到底是Trop2靶點的問題，還是Trodelvy的問題？

目前看，Trodelvy的困境根源在于其作為早期TROP2 ADC的成藥局限性，在前期市場競爭不充分時這些技術問題被掩蓋，但隨著新型ADC藥物的出現(xiàn)及其自身更多臨床的推進，這些劣勢被無限放大。

從藥物設計來看，Trodelvy所用的SN38毒素雖抗腫瘤能力較強，但水溶性較差，且容易被耐藥泵排出，毒性窗口較窄。并且，DAR（7.6）過高雖提升了活性分子釋放的血藥濃度，但脫靶毒性也隨之增加，最典型的影響便是Trodelvy因存在嚴重的骨髓抑制等副作用，被加上了黑框警告。

相比之下，競爭對手在細節(jié)上的優(yōu)化正凸顯優(yōu)勢。默沙東的蘆康沙妥珠單抗雖采用和Trodelvy類似的pH依賴裂解方式，但連接子方面采用了優(yōu)化的、不可逆的位點特異性甲磺酰基嘧啶-硫醇偶聯(lián)，使其半衰期顯著高于前者，穩(wěn)定性更高。

第一三共/阿斯利康的德達博妥單抗更是實現(xiàn)了結構層面的升級。其采用GGFG四肽linker，在血漿中穩(wěn)定且可于腫瘤內精準釋放；毒素部分的Dxd生物活性約為SN-38的10倍，且對TROP2特異性極高，幾乎不與TROP1結合；DAR值優(yōu)化為4，不僅提升了組織穿透力，也顯著改善了血漿耐受性。

今年ESMO大會上，Trodelvy與德達博妥單抗在針對免疫治療不適用的TNBC一線治療上展開了“較量”，非頭對頭對比結果顯示，德達博妥單抗治療的的中位PFS更長（10.8月 vs 9.7月），疾病進展或死亡風險降低更多（43% vs 38%）。

除了藥物自身的技術差距，適應癥拓展的滯后也加劇了Trodelvy的困境。

德達博妥單抗是首個且唯一一個獲FDA批準治療肺癌的TROP2 ADC，乳腺癌也正一步步突破；蘆康沙妥珠單抗也已在國內獲批肺癌二線治療，默沙東則已在肺癌、乳腺癌、胃癌、婦科腫瘤等多個領域開展了15項全球性3期臨床研究，全面覆蓋TROP2高表達的主要實體瘤類型。

而Trodelvy的適應癥拓展屢屢受挫，僅在TNBC少數(shù)領域維持著獲批狀態(tài)，市場競爭力持續(xù)下滑。

TROP2進化進行時

Trodelvy的困境并不意味著TROP2靶點失去“泛癌種”的預期價值。相反，隨著技術進步和臨床研究的深入，TROP2靶點的應用場景正在持續(xù)拓寬。

這是一輪全新的競爭，國內藥企再次成為了主力軍。

比如詩健生物的ESG-401，在保持與Trodelvy相同的裸抗和SN38 payload基礎上，采用新的VC連接子和SN38偶聯(lián)位點，并在連接子多肽-PAB位置引入強親水性磺酸內鹽，顯著提升分子穩(wěn)定性和安全性。

2025 ASCO數(shù)據(jù)顯示，ESG-401在HER2陰性乳腺癌后線治療中ORR為34.5%，mPFS為7.4個月；在TNBC一線治療中ORR高達83%，對內臟轉移（尤其是顱內、肝、肺轉移）也展現(xiàn)出療效。

恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921則另辟蹊徑，針對鉑耐藥性復發(fā)巢癌已獲FDA快速通道資格，目前正開展3期臨床研究。

康方生物的雙抗ADC AK146D1針對TROP2、Nectin 4雙靶點，目的是通過發(fā)揮Trop2和Nectin4的協(xié)同互補作用來提高藥物療效、減少耐藥性、降低藥物毒性，同時更全面地覆蓋各類型腫瘤疾病。

顯然，無論是分子結構、靶點還是適應癥布局上TROP2正迎來諸多創(chuàng)新。

面對多重擠壓，吉利德也在嘗試自救，以延長Trodelvy的生命周期：一方面，其正在推進乳腺癌早期治療，包括用于輔助及新輔助治療；

另一方面，其計劃在婦科腫瘤、肺癌等領域開展臨床研究，其中包括不久前開展Trodelvy在內膜癌患者中的3期臨床ASCENT-GYN-01，以及正在進行的聯(lián)合K藥治療一線轉移性NSCLC的3期EVOKE-03實驗，IO+ADC聯(lián)合策略也是重點方向。除此之外，Trodelvy在胃癌、膀胱癌的早期探索也在進行中，只不過前路漫漫。

整體來看，Trodelvy的現(xiàn)狀深刻揭示了腫瘤藥物研發(fā)賽道的殘酷性：藥物更新迭代速度極快，F(xiàn)IC雖是突破者，卻也可能成為技術探索路上的“踩坑人”。