在對(duì)抗癌癥的征途中，科學(xué)家們又開發(fā)出一種新型武器——嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞 (Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer, CAR-NK) 。與我們更為熟知的 CAR-T 細(xì)胞療法相似，這些經(jīng)過基因編程的 CAR-NK 細(xì)胞能夠精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞。

最近，來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)了一種全新的 CAR-NK 細(xì)胞工程改造方法，使其被患者免疫系統(tǒng)排斥的可能性大大降低——而免疫排斥正是這類治療的常見缺陷。

這項(xiàng)進(jìn)步也為開發(fā)“現(xiàn)成” CAR-NK 細(xì)胞療法鋪平了道路，使得患者在確診后能立即獲得治療，而不必像傳統(tǒng) CAR-NK 或 CAR-T 療法那樣，需要經(jīng)歷數(shù)周的細(xì)胞工程周期。

“這項(xiàng)技術(shù)讓我們能夠通過一步到位的工程改造，制造出既能避免宿主 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞排斥，又能更高效、更安全地殺傷癌細(xì)胞的 CAR-NK 細(xì)胞，”該研究的資深作者之一、MIT 生物學(xué)教授、科赫綜合癌癥研究所成員 Jianzhu Chen 表示。

在一項(xiàng)針對(duì)擁有人源化免疫系統(tǒng)的小鼠的研究中，研究人員證明了這些經(jīng)過改造的 CAR-NK 細(xì)胞能夠在有效摧毀大多數(shù)癌細(xì)胞的同時(shí)，成功規(guī)避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。

這項(xiàng)研究的另一位資深作者是哈佛醫(yī)學(xué)院及丹娜—法伯癌癥研究所的醫(yī)學(xué)副教授 Rizwan Romee。論文的第一作者則是科赫研究所的博士后及丹娜—法伯癌癥研究所的研究員 Fuguo Liu。該研究成果已發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications) 雜志上。

規(guī)避免疫系統(tǒng)

NK 細(xì)胞是人體免疫防御系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，其核心職責(zé)是定位并清除癌細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞。它們采取的一種名為“脫顆粒”的細(xì)胞殺傷策略，同樣也為 T 細(xì)胞所用。在這一過程中，免疫細(xì)胞會(huì)釋放一種叫做穿孔素的蛋白，該蛋白能夠在靶細(xì)胞膜上打孔，從而誘導(dǎo)其凋亡。

在傳統(tǒng)的 CAR-NK 癌癥治療流程中，醫(yī)生首先需要從患者體內(nèi)采集血液樣本，分離出 NK 細(xì)胞，然后通過基因工程技術(shù)，讓它們表達(dá)一種名為嵌合抗原受體 (Chimeric Antigen Receptor, CAR) 的特殊蛋白。這種受體經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的靶蛋白。

隨后，這些改造后的細(xì)胞需要在體外經(jīng)過數(shù)周的擴(kuò)增培養(yǎng)，直到數(shù)量足夠回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這種流程與 CAR-T 細(xì)胞療法的制備過程非常相似。目前，已有數(shù)種 CAR-T 療法獲批用于治療淋巴瘤和白血病等血液癌癥，但 CAR-NK 療法仍處于臨床試驗(yàn)階段。

傳統(tǒng)的自體細(xì)胞療法不僅耗時(shí)漫長(zhǎng)，而且從患者體內(nèi)提取的細(xì)胞活性可能不如來(lái)自健康捐贈(zèng)者的細(xì)胞。因此，研究人員一直在探索一種替代方案：使用來(lái)自健康捐贈(zèng)者的 NK 細(xì)胞。

這種“異體”細(xì)胞可以被大量培養(yǎng)并提前制備，隨時(shí)取用。然而，這種方法的致命缺陷在于，接受者的免疫系統(tǒng)很可能會(huì)將這些外來(lái)細(xì)胞識(shí)別為“非我”并發(fā)起攻擊，導(dǎo)致它們?cè)诎l(fā)揮作用前就被清除。

在最新的研究中，MIT 的團(tuán)隊(duì)著手解決如何讓 NK 細(xì)胞在患者免疫系統(tǒng)面前“隱身”的難題。通過深入研究免疫細(xì)胞間的相互作用，他們發(fā)現(xiàn)，如果 NK 細(xì)胞不攜帶一種名為人類白細(xì)胞抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA) I 類蛋白的表面蛋白，就能有效躲避宿主 T 細(xì)胞的攻擊。通常情況下，NK 細(xì)胞表面表達(dá)的 HLA 蛋白一旦被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物，就會(huì)觸發(fā)攻擊。

為了利用這一機(jī)制，研究人員通過基因工程，讓細(xì)胞表達(dá)一段能夠干擾 HLA I 類蛋白基因的小干擾 RNA (short interfering RNA, siRNA)。同時(shí)，他們還植入了 CAR 基因以及另外兩種基因之一：程序性死亡配體 1 (PD-L1) 或單鏈 HLA-E (single-chain HLA-E, SCE)。PD-L1 和 SCE 蛋白能夠通過上調(diào)與癌細(xì)胞殺傷相關(guān)的基因，進(jìn)一步增強(qiáng) NK 細(xì)胞的效能。

所有這些基因片段都可以被整合到一個(gè)被稱為“構(gòu)建體”的單一 DNA 片段上，這使得將健康的捐贈(zèng)者 NK 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具備免疫規(guī)避能力的 CAR-NK 細(xì)胞變得異常簡(jiǎn)便。研究團(tuán)隊(duì)利用這一構(gòu)建體，成功制造出靶向 CD-19 蛋白的 CAR-NK 細(xì)胞。CD-19 蛋白常見于淋巴瘤患者的 B 細(xì)胞癌細(xì)胞表面。

解除封印的 NK 細(xì)胞

研究人員在植入了人源化免疫系統(tǒng)和淋巴瘤細(xì)胞的小鼠模型上測(cè)試了這些 CAR-NK 細(xì)胞的威力。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受了新型 CAR-NK 細(xì)胞治療的小鼠，其體內(nèi)的 NK 細(xì)胞種群至少維持了三周，并幾乎完全清除了體內(nèi)的癌細(xì)胞。相比之下，在另外兩個(gè)對(duì)照組中——一組接受未經(jīng)任何基因修飾的 NK 細(xì)胞，另一組接受僅攜帶 CAR 基因的 NK 細(xì)胞——宿主的免疫系統(tǒng)迅速攻擊并清除了這些外來(lái)的捐贈(zèng)細(xì)胞。在這些小鼠體內(nèi)，NK 細(xì)胞在兩周內(nèi)就消失殆盡，癌癥則不受控制地蔓延。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)過精密工程改造的 CAR-NK 細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)要低得多。細(xì)胞因子釋放綜合征是免疫療法中一種常見的、可能危及生命的嚴(yán)重副作用。

鑒于 CAR-NK 細(xì)胞潛在的更優(yōu)安全性，Jianzhu Chen 預(yù)計(jì)，它們最終可能在某些應(yīng)用場(chǎng)景中取代 CAR-T 細(xì)胞。他補(bǔ)充說(shuō)，對(duì)于目前正在開發(fā)中的、用于靶向淋巴瘤或其他類型癌癥的 CAR-NK 療法，都可以通過引入本研究開發(fā)的構(gòu)建體進(jìn)行升級(jí)改造。

目前，研究團(tuán)隊(duì)希望與丹娜—法伯癌癥研究所的同仁合作，盡快將這一方法推向臨床試驗(yàn)。此外，他們還正與一家本地生物技術(shù)公司合作，測(cè)試?yán)?CAR-NK 細(xì)胞治療狼瘡的可行性。狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身的健康組織和器官。

https://news.mit.edu/2025/engineered-natural-killer-cells-could-help-fight-cancer-1008