12月16日，cell在線發表了一篇炸裂的成果，這項由清華大學米達和郭增才領導的團隊，干成了一件學界心心念念多年的事：給活著的、正在發育的小鼠胚胎大腦，做了一個高清的、長時段、多角度的“體內實況直播”。這項研究不僅革新了發育生物學的研究工具，更為理解大腦如何從一片混沌中構建出精密網絡，以及相關疾病的起源，打開了一扇前所未有的觀察窗。

傳統困境

理解大腦怎么形成，關鍵得看細胞怎么運動、怎么社交。但傳統方法，比如培養腦切片，就像把正在施工的大樓切下一層來研究。雖然能看見結構，但工地的水電（血液循環）停了，工人們（細胞）的狀態也不對了，很多真實的互動（比如神經元怎么繞開血管）根本看不到。

所以，科學家急需一個“無損觀測艙”，讓胚胎在里面正常發育的同時，還能被顯微鏡看個通透。

“IMEE 實驗裝置示意圖。該裝置通過外部固定技術，將胚胎穩定在充滿溫鹽水的腔室中（由蓋玻片、PU膜等構成），并利用水循環系統維持生理條件，從而實現長期的活體成像。圖片來自論文

造個“VIP懸浮觀影座”

清華團隊的解決方案，是一個充滿巧思的裝置，名叫“胚胎外部固定活體成像”（ IMEE）。可以把它想象成一個 “胚胎頭等艙”：

懸浮溫床：一個帶溫水循環的定制托盤，用柔軟的高分子薄膜輕輕托住胚胎，保持它最愛的37°C“溫泉浴”環境。

全景天窗：通過極精細的操作，將胚胎頭部，連同完好的羊膜穩穩貼在高清蓋玻片上，既固定了視野，又沒破壞羊膜囊。

柔性加固：在胚胎周圍注入溫熱的低熔點瓊脂糖，瞬間形成保護性凝膠，實現“溫柔鎖死，動彈不得”。

搞定這套“直播架設”，團隊搬出了觀測利器——雙光子顯微鏡。這種顯微鏡能用長波激光穿透較深組織而不易損傷細胞，就像擁有了“透視眼”。最終，他們成功窺探到胚胎大腦深處近0.8毫米的動態，并連續直播超過8小時。最關鍵的是，期間胚胎心跳正常、血液奔流、細胞該干嘛干嘛，證明這確實是一場“無干擾直播”。

完整的“直播”裝備。圖片來自論文。

直播間亮點

好戲正式開場。研究人員給不同類型的細胞標記上熒光，于是我們看到了一部波瀾壯闊的細胞都市建設實錄。

第一季：遷徙之路

興奮性神經元像個謹慎的登山者。在到達皮層“定居點”前，它伸出許多“觸手”（多極遷移）探路；一旦進入目的地，立刻切換模式，要么沿著固定“繩索”（放射狀纖維）勻速爬升，要么整體“瞬移”，效率極高。

抑制性神經元則像穿越叢林的兩個探險隊。一隊走大腦表層的“邊緣區”，路線隨意，像在隨機漫步；另一隊走深層的“腦室下區”，則整齊劃一，如同行軍縱隊。但兩隊速度其實差不多，只是策略不同。

第二季：避障達人秀

神經元在路上可不是閉眼狂奔，它們會實時處理復雜路況。

遇到血管（固定路障）：神經元的“導航突觸”碰壁后，會觸發精妙操作：要么讓碰壁的分支回縮，換條路走；要么在碰壁點直接分岔，開辟新路；要么就干脆沿著血管壁“滑行”一段。總之，核心原則是：減速、繞行，絕不硬剛。

遇見小膠質細胞（巡邏警察）：當神經元的“觸角”碰到這些免疫細胞的“巡邏臂”時，雙方都會迅速彈開，神經元隨即調整方向。一場無聲的“你避我讓”社交禮儀，在毫秒間完成。

團隊還挖出了背后的分子機制：一個叫 EphA4 的蛋白，是神經元接觸血管后“縮手繞行”的關鍵開關。一旦用藥物阻斷它，神經元就會傻傻地纏在血管上，忘了“避障”本能。

第三季：免疫細胞的雙面人生

日常模式（吃瓜群眾）：靜息的小膠質細胞伸著長長的觸手，不停掃描環境。有意思的是，安家在血管壁上的那些，和在腦組織里的同胞，掃描模式還有細微差別，可謂“入鄉隨俗”。

應急模式（閃電出警）：當研究者在皮層制造一個微小損傷后，遠處的小膠質細胞瞬間被激活。它們收起觸手，變身高速移動的“救援隊”，以約每分鐘2.3微米的速度精準奔赴“事故現場”。到達后，再次變形，進入“清理修復”模式。與此同時，血液循環中的單核細胞也向大腦區域聚集——一次完整的“神經-免疫”緊急聯動，被清晰記錄。

干涉可見度隨囚禁阱深的變化關系。實驗測量數據以藍點表示，理論預測值用黑線顯示。在考慮原子有限溫度的情況下，實驗結果與理論完美吻合原子狹縫實驗裝置示意圖。圖片來自論文。

不僅僅是一場炫酷的直播

IMEE技術，遠不止提供了一些絕美的細胞舞蹈視頻。它首次在最真實的活體環境中，系統性揭示了大腦建造過程中，神經元、血管、免疫細胞這三大系統的動態對話。它告訴我們，細胞的每一個決策（怎么走、怎么停、怎么互動），都深刻依賴于其所處的微小環境。

應用前景非常務實：

疾病探源：團隊已用它觀察了自閉癥模型小鼠胚胎中神經元遷移的缺陷，為疾病早期起源提供了直接活體證據。

發育探索：這套平臺可用于研究更多器官的發育，或各種基因、環境因素如何干擾正常發育。

藥物測試：為在真實生理環境中測試潛在治療策略，提供了前所未有的窗口。

清華團隊的這項工作，為我們打開了一扇觀看生命最初奧秘的“上帝視角”窗口，讓我們以最生動的方式理解，我們復雜的大腦，起源于一場多么精密、動態且充滿智慧的細胞協同建設。

編輯：吳歐

論文信息

發布期刊 cell

發布時間 2025年12月16日

論文標題TIntravital observation of neuronal and immune cell dynamics in the developing mammalian brain

(DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.017）