新智元報(bào)道

編輯：KingHZ

醫(yī)藥圈徹底炸了！全網(wǎng)都在玩Gemini，卻沒(méi)看到生物學(xué)界再現(xiàn)「AlphaFold時(shí)刻」。

最近，AI圈大概率已經(jīng)被Gemini 3、Nano Banana Pro刷屏：一邊是 4K 神圖，一邊是秒出文案、玩梗造夢(mèng)。

可幾乎沒(méi)人注意到，另一場(chǎng)更安靜、也更要命的 AI 革命正在發(fā)生——有團(tuán)隊(duì)正把模型從「好玩的小玩具」，拉進(jìn)藥廠實(shí)驗(yàn)臺(tái)。

一個(gè)名叫Chai-2的AI模型，試圖在電腦里直接設(shè)計(jì)出能進(jìn)臨床的抗體藥，

生物學(xué)界再現(xiàn)「AlphaFold時(shí)刻」?

抗體是目前最貴的藥之一。

過(guò)去，科學(xué)家想造一個(gè)好抗體，要花好幾年，還不一定成功。現(xiàn)在，Chai Discovery用AI直接在電腦里設(shè)計(jì)完整的抗體，不需要先做實(shí)驗(yàn)。最難搞的兩種靶點(diǎn)：

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）

肽-MHC復(fù)合物（pMHC）

以前幾乎沒(méi)人能做出高親和力的抗體。

Chai-2一次就做出來(lái)了，而且親和力很強(qiáng)。更厲害的是，它設(shè)計(jì)的抗體不僅能牢牢抓住靶點(diǎn)，還天生就具備「好藥」的特點(diǎn)：

穩(wěn)定性高

不容易聚集

表達(dá)量高

開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低

86%的抗體達(dá)到這種「能直接當(dāng)藥」的水平，幾乎不用再進(jìn)實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化。

冷凍電鏡結(jié)果顯示：AI預(yù)測(cè)的抗體結(jié)構(gòu)，和真實(shí)結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，精確到原子級(jí)別。

簡(jiǎn)單說(shuō)：以前要幾百上千個(gè)候選抗體挑一個(gè)，現(xiàn)在AI一次就能給出「成品藥級(jí)別」的抗體。這意味著：

很多以前治不了的病，可能很快就能看到新藥的希望了。

Chai-2發(fā)布不到一年，這次要讓整個(gè)醫(yī)藥圈炸鍋。

AI造藥，真的開(kāi)始起飛了。

論文鏈接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

AI新范式

把生物實(shí)驗(yàn)帶入理性時(shí)代

自從五個(gè)月前發(fā)布Chai-2以來(lái)，整個(gè)AI領(lǐng)域都在飛速前進(jìn)，但抗體設(shè)計(jì)領(lǐng)域卻一直停留在「簡(jiǎn)化片段」階段（單結(jié)構(gòu)域、scFv等），沒(méi)人真正搞定臨床上真正需要的完整全長(zhǎng)單克隆抗體（full-length mAb）。

從頭抗體設(shè)計(jì)——以及更廣泛的從頭藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域——一直高度專(zhuān)注于優(yōu)化靶點(diǎn)結(jié)合能力。

但要想使這些抗體真正轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用的治療手段，我們還需考慮一系列其他可開(kāi)發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)，包括穩(wěn)定性、聚集性、免疫原性、可生產(chǎn)性等。

過(guò)去幾個(gè)月，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)：Chai-2其實(shí)早就跨過(guò)了這道坎！

最新研究表明，Chai-2已經(jīng)可以直接設(shè)計(jì)出藥物級(jí)全長(zhǎng)單克隆抗體，而且：

成功率依然極高，只需測(cè)試幾十個(gè)設(shè)計(jì)就能出大量命中；

可開(kāi)發(fā)性指標(biāo)，完全達(dá)到甚至媲美已上市的優(yōu)秀治療性抗體；

冷凍電鏡（Cryo-EM）驗(yàn)證顯示，結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精度達(dá)到亞埃級(jí)，表位結(jié)合位置分毫不差，功能設(shè)計(jì)精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)。

最激動(dòng)人心的是，他們把Chai-2指向了傳統(tǒng)意義上「極難成藥」的靶點(diǎn)：

6個(gè)GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）

1個(gè)肽-MHC（pHLA，腫瘤新抗原呈現(xiàn)復(fù)合物）

結(jié)果？成功率依然非常高！

這意味著：「電腦直接設(shè)計(jì)出可進(jìn)臨床的全長(zhǎng)治療性抗體」已經(jīng)不再是遙遠(yuǎn)的夢(mèng)想，而是正在發(fā)生的事實(shí)。

Chai-2正在把抗體藥物發(fā)現(xiàn)真正帶入「理性設(shè)計(jì)」時(shí)代。

圖1：計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證總覽

(A)針對(duì)特定靶點(diǎn)與表位，Chai-2可完成抗體設(shè)計(jì)并篩選出核心候選分子，經(jīng)不同表達(dá)體系制備后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)表征階段

(B)除結(jié)合活性檢測(cè)外，同步開(kāi)展可開(kāi)發(fā)性評(píng)估

(C)通過(guò)實(shí)驗(yàn)解析的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證與Chai-2設(shè)計(jì)模型的高度一致性

(D)應(yīng)用Chai-2設(shè)計(jì)針對(duì)GPCR的尖端抗體

(E)完成肽段-MHC復(fù)合物抗體的創(chuàng)新設(shè)計(jì)

可開(kāi)發(fā)性：86%的「成藥性」

他們對(duì)88種由Chai-2設(shè)計(jì)的IgG抗體進(jìn)行了評(píng)估，這些抗體涵蓋28種靶向抗原。

評(píng)估依據(jù)是四項(xiàng)關(guān)鍵的「可開(kāi)發(fā)性」指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)則參考了此前關(guān)于治療性抗體的統(tǒng)計(jì)研究，用于識(shí)別可能需要進(jìn)一步優(yōu)化的性質(zhì)。

在核心可開(kāi)發(fā)性特征上，Chai設(shè)計(jì)的IgG抗體與生物類(lèi)似藥的分布情況

結(jié)果顯示：

86%的抗體設(shè)計(jì)僅存在0到1項(xiàng)潛在問(wèn)題，達(dá)到早期藥物開(kāi)發(fā)中用于篩選候選藥物的標(biāo)準(zhǔn)；

28種靶點(diǎn)中，有24種產(chǎn)生了至少一種「干凈」的抗體設(shè)計(jì)，即在所有可開(kāi)發(fā)性指標(biāo)上均未被標(biāo)記為問(wèn)題項(xiàng)。

整體而言，以上數(shù)據(jù)說(shuō)明：Chai-2能夠?yàn)榇蠖鄶?shù)靶點(diǎn)直接設(shè)計(jì)出具有良好「藥物化」特征的抗體先導(dǎo)分子，幾乎無(wú)需額外的可開(kāi)發(fā)性優(yōu)化。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)：原子級(jí)精準(zhǔn)

要實(shí)現(xiàn)可編程抗體設(shè)計(jì)，關(guān)鍵在于精準(zhǔn)預(yù)測(cè)抗體與靶標(biāo)結(jié)合后的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性是Chai-2得以針對(duì)特定位點(diǎn)（表位）進(jìn)行設(shè)計(jì)，并實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能的基礎(chǔ)。

他們采用冷凍電鏡（Cryo-EM）對(duì)五組設(shè)計(jì)的抗體-抗原復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。

結(jié)果顯示：每種抗體都精確結(jié)合在模型所預(yù)測(cè)的位置，結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)密度圖高度一致。

即便是在結(jié)構(gòu)變化最難預(yù)測(cè)的CDR環(huán)（互補(bǔ)決定區(qū)）中，Chai-2也實(shí)現(xiàn)了亞埃（sub-angstrom）級(jí)別的準(zhǔn)確度。

圖3：冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)疊置對(duì)比

上圖(A)-(E)展示了五組設(shè)計(jì)方案的實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)構(gòu)（陰影體積區(qū)域）與計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)（卡通模型）疊置，各面板標(biāo)注相應(yīng)結(jié)構(gòu)解析精度及全抗體-抗原復(fù)合物的RMSD誤差值（彩色為實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)，灰階為計(jì)算結(jié)構(gòu)）；(F)展示了三組結(jié)構(gòu)重鏈CDR3環(huán)區(qū)對(duì)比，灰色為Chai-2預(yù)測(cè)構(gòu)象，藍(lán)色為實(shí)驗(yàn)解析結(jié)構(gòu)

這種結(jié)構(gòu)精度的突破，意味著朝著「以計(jì)算為核心、表位特異性明確」的抗體工程設(shè)計(jì)常規(guī)化，邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

造出新藥，造福患者

抗體的從頭設(shè)計(jì)不僅需要快速可靠，更應(yīng)直面生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。

為了驗(yàn)證其應(yīng)用價(jià)值，在最復(fù)雜的生物難題上，Chai-2針對(duì)六種蛋白偶聯(lián)受體GPCR靶點(diǎn)同時(shí)設(shè)計(jì)全長(zhǎng)單抗與VHH抗體。

這類(lèi)膜受體靶點(diǎn)占據(jù)現(xiàn)有藥物的三分之一：

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）功能異常引發(fā)的人類(lèi)疾病典型分類(lèi)

GPCR相關(guān)疾病，包括

代謝性疾病：II型糖尿病、肥胖甲狀腺功能亢進(jìn)；

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛；

心血管疾病：高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化；

免疫與炎癥疾病：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎癥性腸病；

癌癥：甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌

但由于膜蛋白篩選的技術(shù)瓶頸，目前僅有三款蛋白偶聯(lián)受體GPCR抗體藥物獲批。

令人振奮的是，在對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)僅測(cè)試10至73個(gè)設(shè)計(jì)方案的情況下，Chai團(tuán)隊(duì)均成功獲得至少一個(gè)高親和力結(jié)合劑。

更突破性的是，模型直接設(shè)計(jì)出針對(duì)兩個(gè)GPCR靶點(diǎn)的激動(dòng)劑抗體（包含全長(zhǎng)單抗形式）。

圖4：GPCR結(jié)合劑與功能性抗體的突破性成果

他們稱，這是全球首次通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)獲得GPCR全長(zhǎng)抗體結(jié)合劑。

他們進(jìn)一步通過(guò)肽段-MHC靶標(biāo)體系驗(yàn)證模型的原子級(jí)分辨能力。

由于MHC蛋白高度保守，成功設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于模型能否精準(zhǔn)識(shí)別肽段中1-2個(gè)氨基酸殘基的差異。

針對(duì)三個(gè)具有治療潛力的肽段-MHC復(fù)合物，他們測(cè)試了27至50種設(shè)計(jì)方案，并在KRAS G12V肽段-MHC復(fù)合物上獲得兩個(gè)高特異性結(jié)合劑。

這些抗體能精準(zhǔn)區(qū)分癌變突變與G12D突變體及野生型KRAS肽段，充分彰顯Chai-2在解決精準(zhǔn)識(shí)別難題上的卓越性能。

圖5：pMHC特異性抗體的結(jié)構(gòu)建模與功能表征

AI李時(shí)珍？

對(duì)絕大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，「原子級(jí)精度」「GPCR」「肽-MHC」聽(tīng)上去依然遙遠(yuǎn)而抽象。

真正具體的是：

晚期癌癥患者還能不能多一個(gè)治療選項(xiàng)？

罕見(jiàn)病兒童的父母，還要不要在全球四處排隊(duì)等藥？

醫(yī)生在病房里開(kāi)出的，是不是副作用更小、命中更準(zhǔn)的一針？

Chai-2做到的，并不是讓一篇技術(shù)報(bào)告多了幾個(gè)漂亮指標(biāo)，而是讓「電腦直接設(shè)計(jì)出可進(jìn)入臨床的抗體藥」從設(shè)想變成現(xiàn)實(shí)起點(diǎn)。

AI造藥真正重要的，不是它有多炫，而是有一天，當(dāng)你或你的所愛(ài)之人需要一線希望時(shí)，救命藥能否更快、更準(zhǔn)地出現(xiàn)在手邊——

而這一次，人類(lèi)可能真的按下了加速鍵。

參考資料：

https://www.chaidiscovery.com/news/chai-2-mab

https://x.com/chaidiscovery/status/1991413211892183308

https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report_challenging_targets.pdf

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