肺癌，作為全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其發展與“表皮生長因子受體（egfr）”基因突變密切相關。目前，針對這類突變肺癌，臨床上首選使用以奧希替尼為代表的egfr酪氨酸激酶抑制劑（egfr-tki）進行治療。這類藥物初期治療效果十分明顯，但難以徹底清除腫瘤細胞，多數患者在10至20個月后出現耐藥，病情再度進展。

更棘手的是，即便在多種癌癥治療中表現出色的pd-1/pd-l1免疫療法，用于egfr突變肺癌時也顯得力不從心——無論是單獨使用還是與egfr-tki聯合治療，療效都不盡如人意。面對這一困境，尋找新的免疫治療靶點及聯合策略，成為突破egfr-tki療效瓶頸的關鍵。

近日，復旦大學附屬中山醫院胸外科團隊，在《cancer communications》 (癌癥通訊)期刊上發表了一項突破性研究。該研究以封面論文形式呈現，題為《cd24：協同增敏第三代egfr-tkis的新興免疫治療靶點》。文中指出：創新性藥物——靶向cd24的單克隆抗體藥物atg-031可以大幅提升第三代egfr-tki的抗癌效果。這一成果不僅揭示了cd24作為腫瘤免疫治療靶點的重要價值，也為克服egfr-tki治療耐藥這一難題提供了新思路。

研究過程中，團隊采用轉錄組測序、單細胞測序等方法，發現在藥物敏感細胞、dtpc、耐藥細胞、以及egfr-tki治療后的小鼠與患者臨床標本中，cd24的表達均顯著上升，且其表達水平與患者預后密切相關。

為了進一步驗證cd24的功能，研究團隊在多個egfr突變細胞系中采用crispr/cas9技術敲除cd24基因，隨后又重新使其過表達。結果顯示，敲除cd24顯著提升了細胞對第三代egfr-tkis的敏感性，同時還促進了巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。

團隊還在細胞、cdx模型、人源化cd24的小鼠肺原發成瘤模型和pdx模型中，均發現i類創新藥物cd24單抗atg-031與第三代egfr-tki的協同增敏作用。不僅如此，研究團隊深入探索了第三代egfr-tki處理下cd24表達增高的機制。通過dna親和沉淀結合質譜、磷酸化組學、coip和3c實驗等方法，研究團隊發現第三代egfr-tki通過jnk激酶誘導yy1 s247磷酸化，增強yy1介導的增強子—啟動子環，從而促進cd24表達。

值得一提的是，研究還發現，第一代和第二代egfr-tkis、alk和kras靶向治療，同樣會引起cd24表達上升。這意味著，cd24免疫治療或許不僅限于egfr突變肺癌，還可能對其他類型的靶向治療產生協同增敏作用，這為未來的拓展研究指明了方向。

本研究由復旦大學附屬中山醫院胸外科的詹成與蔣偉擔任共同通訊作者，梁嘉琪、畢國澍、黃小龍為共同第一作者。該成果的發布，為肺癌靶向治療的增效聯合策略提供了新的科學依據，也為臨床突破耐藥瓶頸帶來了希望。

上觀號作者：復旦大學附屬中山醫院