在追求長(zhǎng)壽的道路上，科學(xué)家們一直在尋找能夠延緩衰老的干預(yù)措施。然而，傳統(tǒng)的衰老研究往往依賴于假設(shè)驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)，效率低下且容易錯(cuò)過隱藏的寶藏。

過去幾十年來，公開的分子研究已產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)測(cè)試各類干預(yù)措施的樣本數(shù)據(jù)集，但這些數(shù)據(jù)很少被用于分析其對(duì)衰老的影響。如今，“衰老時(shí)鐘”能夠通過分子數(shù)據(jù)評(píng)估生物學(xué)年齡并預(yù)測(cè)生命結(jié)局，這為系統(tǒng)挖掘這一未開發(fā)資源創(chuàng)造了契機(jī)。

近日，應(yīng)可鈞博士作為第一作者兼共同通訊作者，在預(yù)印本平臺(tái) bioRxiv 發(fā)布了題為：Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個(gè)名為 Clockbase Agent 的 AI 智能體平臺(tái)，集成了 40 多個(gè)衰老時(shí)鐘模型，利用多個(gè) AI 智能體，自主分析數(shù)百萬(wàn)人類和小鼠的分子組學(xué)數(shù)據(jù)，從中挖掘被原始研究者遺漏的年齡調(diào)控效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了 500 多個(gè)能顯著降低生物學(xué)年齡的干預(yù)措施，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，其中發(fā)現(xiàn)的抗衰老化合物 Ouabain 能夠有效延緩老年小鼠的衰弱進(jìn)程、減輕神經(jīng)炎癥并改善心臟功能。

Clockbase Agent 創(chuàng)立了衰老研究新范式：專業(yè) AI 智能體系統(tǒng)性重分析已有研究，自主識(shí)別年齡調(diào)控干預(yù)方案，這將徹底改變我們從已有數(shù)據(jù)中提取生物學(xué)洞見的方式，助力人類健康壽命和長(zhǎng)壽研究。

David Baker 教授（左），應(yīng)可鈞（右）

應(yīng)可鈞，本科畢業(yè)于中山大學(xué)，博士畢業(yè)于哈佛大學(xué)，導(dǎo)師為著名抗衰老研究專家 Vadim Gladyshev 院士，目前在斯坦福大學(xué) Tony Wyss-Coray 教授實(shí)驗(yàn)室和華盛頓大學(xué) David Baker（2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究。

衰老研究的困境與轉(zhuǎn)機(jī)

衰老是慢性疾病和死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但系統(tǒng)性地識(shí)別能夠改變衰老軌跡的干預(yù)措施仍然有限。過去幾十年，公共數(shù)據(jù)庫(kù)，例如基因表達(dá)綜合庫(kù)（GEO）積累了數(shù)百萬(wàn)分子樣本，但這些數(shù)據(jù)最初是為研究疾病機(jī)制或藥物反應(yīng)而設(shè)計(jì)的，很少被用于分析對(duì)衰老影響。這就好比我們?cè)缫褤碛幸蛔鸬V，卻只挖了表面一層——大部分潛在價(jià)值被埋沒了。

與此同時(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展催生了“衰老時(shí)鐘”（Aging Clock），這些算法能夠從分子數(shù)據(jù)（例如 DNA 甲基化或基因表達(dá)水平）中預(yù)測(cè)生物學(xué)年齡，甚至關(guān)聯(lián)健康結(jié)局。例如，有些衰老時(shí)鐘可以估算死亡率風(fēng)險(xiǎn)，有些則能夠捕捉衰老的動(dòng)態(tài)速率。但以往，這些工具大多被用于小型研究，缺乏大規(guī)模系統(tǒng)應(yīng)用。

Clockbase Agent 的誕生改變了這一局面。

研究團(tuán)隊(duì)整合了超過200萬(wàn)個(gè)人類和老鼠的 DNA 甲基化及 RNA-seq 樣本，應(yīng)用了 40 多種衰老時(shí)鐘模型，進(jìn)而構(gòu)建了迄今為止最全面的生物學(xué)年齡圖譜。這不僅包括常見的甲基化時(shí)鐘，還涵蓋了轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘，能夠從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中推斷年齡相關(guān)變化。

AI 智能體如何自主挖掘衰老秘密

Clockbase Agent 的核心是一個(gè)多 AI 智能體系統(tǒng)，它能夠像專業(yè)生物信息學(xué)家一樣工作：自動(dòng)解析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、生成假設(shè)、選擇統(tǒng)計(jì)方法、進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，并生成科學(xué)報(bào)告。就像有著一群不知疲倦的助手，每天掃描數(shù)千個(gè)數(shù)據(jù)集，尋找與衰老相關(guān)的模式——這就是 AI 智能體的威力。

具體來說，該系統(tǒng)包含三個(gè)核心智能體：

Coding Agent：負(fù)責(zé)寫代碼、處理數(shù)據(jù)并運(yùn)行代碼，根據(jù)樣本大小和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型。

Reviewer Agent：從多個(gè)維度（例如生物學(xué)合理性、實(shí)驗(yàn)質(zhì)量、新穎性等）評(píng)估干預(yù)措施，生成綜合分?jǐn)?shù)以優(yōu)先考慮有前景的抗衰老候選物。

Report Agent：將發(fā)現(xiàn)與衰老生物學(xué)文獻(xiàn)結(jié)合，提供機(jī)制解釋，將 Coding Agent 和 Reviewer Agent 的結(jié)果進(jìn)行整合，生成具有高可讀性的科學(xué)報(bào)告。

研究團(tuán)隊(duì)分析了 43602個(gè)干預(yù)-對(duì)照組比較，涵蓋了遺傳擾動(dòng)、藥物處理、環(huán)境暴露和疾病模型。結(jié)果令人震驚：5756 個(gè)（13.2%）干預(yù)顯示出顯著的年齡調(diào)節(jié)效應(yīng)，其中有 500 多個(gè)能顯著降低生物學(xué)年齡，例如，Ouabain、KMO 抑制劑，非諾貝特以及 NF1 基因敲除，都表現(xiàn)出抗衰老潛力。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：從數(shù)據(jù)中提煉出的衰老規(guī)律

大規(guī)模系統(tǒng)分析揭示了一些有趣模式：

疾病狀態(tài)加速衰老：疾病模型（例如缺血再灌注損傷或病毒感染）中有 24.3% 顯示出顯著效應(yīng)，且大多加速衰老，這與常識(shí)一致。

遺傳干預(yù)的策略差異：功能缺失（例如基因敲除）比功能增益（例如基因過表達(dá)）更可能延緩衰老。例如，基因敲除干預(yù)的抗衰老比例是基因過表達(dá)的 1.85 倍，提示了降低基因活性可能比增加活性更安全有效。

干預(yù)措施更以促衰老而非抗衰老：在 FDA 已批準(zhǔn)的藥物中，發(fā)現(xiàn)了 78 種具有抗衰老效應(yīng)，例如雷帕霉素和二甲雙胍，但更多藥物（136種）意外地顯示出促衰老效應(yīng)，提醒我們現(xiàn)有藥物可能有未知副作用。

這些發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了衰老時(shí)鐘的生物學(xué)相關(guān)性（通過富集分析顯示干預(yù)措施集中在衰老相關(guān)通路如細(xì)胞衰老和長(zhǎng)壽調(diào)控），還與獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)（例如 GenAge 和 DrugAge）高度一致，證明了方法的可靠性。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：Ouabain 的抗衰老效果

理論預(yù)測(cè)需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)選擇了 AI 篩選的最優(yōu)化合物——Ouabain，進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

Ouabain（哇巴因）是一種從植物中提取的強(qiáng)心苷類化合物，主要存在于夾竹桃科植物（例如非洲箭毒木）中，其通過抑制細(xì)胞膜上的鈉鉀泵（Na?/K?-ATP酶），增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而增強(qiáng)心肌收縮力，此前其從未被深入研究過抗衰老作用。

在老年小鼠（26 月齡）中，間歇性注射 Ouabain 三個(gè)月后，結(jié)果顯示：

衰弱指數(shù)降低：治療組小鼠的衰弱指數(shù)沒有增加，而對(duì)照組顯著上升，意味著 Ouabain延緩了健康惡化；

心臟功能改善：心臟輸出量提高，符合 Ouabain 作為強(qiáng)心苷的預(yù)期作用；

神經(jīng)炎癥減輕：大腦海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)更健康，提示了其具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

這些結(jié)果在分子層面也得到了支持：轉(zhuǎn)錄組年齡（tAge）預(yù)測(cè)顯示，Ouabain 降低了老年小鼠生物學(xué)年齡。此外，Ouabain 還顯著提高了 Nrep 基因表達(dá)水平，而該基因編碼的神經(jīng)元再生相關(guān)蛋白是異體共生對(duì)老年小鼠產(chǎn)生返老還童效果的關(guān)鍵因素之一。模塊特異性多組織時(shí)鐘進(jìn)一步揭示了 Ouabain 抗衰老作用的多種途徑，包括與炎癥、mRNA 剪接、Nrf2 和干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯、脂質(zhì)代謝以及氧化磷酸化相關(guān)的途徑。

意義與未來展望

Clockbase Agent 代表了衰老研究范式的轉(zhuǎn)變：從假設(shè)驅(qū)動(dòng)到數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)。它展示了 AI 如何從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中“再挖掘”新知識(shí)，自主識(shí)別年齡調(diào)控干預(yù)措施，加速藥物發(fā)現(xiàn)。該平臺(tái)目前已公開可用，允許任何研究者查詢干預(yù)措施的影響，促進(jìn)長(zhǎng)壽醫(yī)學(xué)的民主化。

總的來說，這項(xiàng)研究證明了 AI 與人類合作的力量——不僅能驗(yàn)證已知長(zhǎng)壽藥物，還能發(fā)現(xiàn)新的候選藥物。隨著數(shù)據(jù)不斷增長(zhǎng)，AI 智能體可能成為衰老研究的標(biāo)配工具，幫助我們更接近健康長(zhǎng)壽的夢(mèng)想。