·未來的制藥可能不再依賴集中式的大型工廠，而是分散到醫(yī)院、社區(qū)甚至家庭。比如個(gè)性化的護(hù)膚品，每個(gè)人膚質(zhì)不同，可以在商場(chǎng)甚至家中通過芯片即時(shí)調(diào)配生產(chǎn)。又比如急需的戰(zhàn)地供氧或偏遠(yuǎn)地區(qū)的藥物供應(yīng)，都可以通過這種微型化裝備解決。

如果家里有人患上了一種罕見的“孤兒病”，因?yàn)槭袌?chǎng)太小藥企不愿生產(chǎn)，或者因?yàn)閷＠Ｗo(hù)無法買到仿制藥，你該怎么辦？中國(guó)工程院院士、華東師范大學(xué)校長(zhǎng)錢旭紅給出了一個(gè)近乎科幻的答案：“如果家里有一臺(tái)微型制藥機(jī)，我自己合成給自己吃，哪怕是受專利保護(hù)的藥，只要不拿去賣，誰(shuí)能管得著？”

這一幕可能不是空想。11月17日，在上海舉行的“超限·智造——ADC和核苷酸單體藥物智造系統(tǒng)發(fā)布會(huì)”上，睿智醫(yī)藥聯(lián)合華東師范大學(xué)公布了全球首個(gè)適用于ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）與核苷酸單體合成的藥物智造系統(tǒng)正式亮相。在這些咖啡機(jī)大小的機(jī)器中，研發(fā)者利用飛秒激光技術(shù)在微小的芯片上“雕刻”出復(fù)雜的化學(xué)工廠，有望將傳統(tǒng)的制藥產(chǎn)業(yè)帶入連續(xù)化、微型化、智能化的新時(shí)代。

發(fā)布會(huì)上，研發(fā)人員正在展示其中一款“桌面工廠”。圖片由主辦方提供

把化工廠“搬”進(jìn)芯片里

在人們的傳統(tǒng)印象中，制藥和化工往往意味著巨大的反應(yīng)釜、高聳的蒸餾塔、刺鼻的氣味以及潛在的燃爆風(fēng)險(xiǎn)。但在發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，這些龐然大物被濃縮進(jìn)了一塊塊透明的玻璃片——微流控芯片中。

簡(jiǎn)單來說，微流控就是在極其狹窄的管道中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。這些管道的寬度只有數(shù)百納米到幾微米——比人類頭發(fā)絲細(xì)得多。在這樣的微觀尺度下，物質(zhì)的行為會(huì)發(fā)生奇異的變化。當(dāng)管道從毫米級(jí)縮小到微米級(jí)時(shí)，化學(xué)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)、物質(zhì)混合的方式、甚至能量傳遞的效率都會(huì)被徹底改變。

錢旭紅在演講中打了比方：電子工業(yè)經(jīng)歷了從龐大的電子管到晶體管，再到集成電路和芯片的微縮過程，徹底改變了人類文明。而化學(xué)工業(yè)和制藥行業(yè)目前仍處于類似“電子管”的巨型設(shè)備時(shí)代。他提出了“超限智造”的概念，讓化學(xué)工業(yè)走一遍微電子工業(yè)走過的路，用極致縮小的尺度來顛覆傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式。

該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人之一、AI藥物智造聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行主任趙方告訴澎湃科技，傳統(tǒng)的微流控芯片多是二維平面的，如同在地面上“挖溝渠”，而此次發(fā)布系統(tǒng)所采用的芯片，是利用飛秒激光進(jìn)行3D“雕刻”。飛秒激光的脈沖時(shí)間極短，可以在不產(chǎn)生熱效應(yīng)的情況下，在玻璃內(nèi)部直接刻寫出三維立體的微納通道，實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的生產(chǎn)工藝流程。除此之外，其他自研的配套系統(tǒng)也實(shí)現(xiàn)了效率的提升。

“我們?cè)谖⒚准?jí)的通道里解決傳質(zhì)傳熱的問題，如同把毛細(xì)血管集聚起來。”錢旭紅解釋道。在這些肉眼難以看清的微小通道中，化學(xué)原料的分子被限制在極小的空間內(nèi)，不再像在巨大的反應(yīng)釜里那樣“自由散漫”。在這種微觀尺度下，反應(yīng)效率和安全性得到了質(zhì)的飛躍，實(shí)現(xiàn)了對(duì)化學(xué)反應(yīng)過程的毫秒級(jí)精準(zhǔn)控制。

研發(fā)周期縮短70%

此次發(fā)布會(huì)落地的兩大核心應(yīng)用，直指當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最火熱的賽道：ADC藥物和核酸藥物。

ADC藥物被稱為抗癌的“魔法子彈”，它由抗體、連接子和毒素分子三部分組成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)偶聯(lián)工藝的要求極高。華東師范大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)李洪林在介紹中指出，傳統(tǒng)的ADC研發(fā)和生產(chǎn)面臨著巨大的痛點(diǎn)：原料昂貴、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、批次間差異大。“傳統(tǒng)工藝在反應(yīng)釜中進(jìn)行偶聯(lián)，往往需要數(shù)周才能完成工藝優(yōu)化，且難以精準(zhǔn)控制藥物抗體比。”

而最新發(fā)布的ADC微流智造系統(tǒng)，將這些復(fù)雜的步驟集成到了一張張芯片中。李洪林列舉了一組對(duì)比數(shù)據(jù)：傳統(tǒng)反應(yīng)需要低溫過夜，耗時(shí)12小時(shí)以上。而在微流控系統(tǒng)中，反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，僅需不到20分鐘。這意味著，研發(fā)人員可以在一天之內(nèi)完成過去需要數(shù)周才能完成的篩選工作。

睿智醫(yī)藥聯(lián)席總裁馬興泉介紹，該系統(tǒng)將ADC藥物研發(fā)周期縮短了70%。“如果要合成10個(gè)不同的藥物分子，這臺(tái)機(jī)器連續(xù)工作一天，相當(dāng)于10名博士生連續(xù)工作一周的產(chǎn)出。”李洪林說。

同樣的技術(shù)也被應(yīng)用到了核苷酸單體的制造上。這是核酸藥物的關(guān)鍵原料，傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝往往依賴劇毒催化劑，且不僅需要無水無氧的苛刻條件，還會(huì)產(chǎn)生大量廢液。

新發(fā)布的核苷酸單體微流智造系統(tǒng)，大小僅相當(dāng)于一臺(tái)咖啡機(jī)，卻能替代傳統(tǒng)的反應(yīng)釜。現(xiàn)場(chǎng)專家介紹，由于微流控反應(yīng)的高效與迅速，該機(jī)器的合成路徑中沒有催化劑和堿的參與，不僅從源頭上杜絕了“三廢”難題，還將單體合成成本降低了40%以上。

藥物生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)“按需智造”

從龐大的車間變身為桌面的儀器，不僅僅是體積的縮小，更可能改變醫(yī)藥研發(fā)的模式。

睿智醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO胡瑞連指出，對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，最痛苦的往往是“中試放大”環(huán)節(jié)——在實(shí)驗(yàn)室燒杯里做成功的藥，一旦放大到工廠反應(yīng)釜中，往往因?yàn)閭鳠醾髻|(zhì)的差異等原因而失敗。而微流控技術(shù)具有“數(shù)增放大”的特性，只需通過增加芯片的數(shù)量并行工作，就能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的線性放大，從而實(shí)現(xiàn)了從分子發(fā)現(xiàn)到工藝智造的無縫銜接。

此外，人工智能（AI）進(jìn)一步提升了這套“桌面工廠”的效率。李洪林介紹，該系統(tǒng)不僅是自動(dòng)化的，更是智能化的。結(jié)合在線檢測(cè)技術(shù)，AI可以實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，并自動(dòng)調(diào)整流速、溫度等參數(shù)，實(shí)現(xiàn)自我迭代和優(yōu)化。

雖然目前這套系統(tǒng)主要面向藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)，但錢旭紅院士描繪的“人人可制藥”的愿景正在變得清晰。他提到，未來的制藥可能不再依賴集中式的大型工廠，而是分散到醫(yī)院、社區(qū)甚至家庭。比如個(gè)性化的護(hù)膚品，每個(gè)人膚質(zhì)不同，可以在商場(chǎng)甚至家中通過芯片即時(shí)調(diào)配生產(chǎn)。又比如急需的戰(zhàn)地供氧或偏遠(yuǎn)地區(qū)的藥物供應(yīng)，都可以通過這種微型化裝備解決。

“我們希望將來的工業(yè)能像生命系統(tǒng)一樣，從樹葉到樹枝再到森林，形成有機(jī)的集成。”錢旭紅表示。隨著“超限智造”技術(shù)的成熟，或許在不久的將來，藥物生產(chǎn)將徹底告別“大鍋飯”時(shí)代，真正實(shí)現(xiàn)“按需智造”。