近日，復旦大學附屬華山醫院普外科欽倫秀、賈戶亮、陳迪宇團隊在肝癌免疫治療研究領域取得重要進展，研究成果發表于《自然》（nature）子刊《信號轉導與靶向治療》（signal transduction and targeted therapy，sttt，影響因子52.7）。該研究首次闡釋了肝癌細胞中tacc3蛋白通過重塑脂質代謝削弱機體免疫細胞功能，從而導致免疫治療效果不佳的分子機制。基于此，研究團隊提出了增強肝癌免疫治療的潛在新策略。

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在對抗癌癥的“戰爭”中，我們的身體里有一支精銳部隊——cd8+t細胞，它們是刺殺腫瘤細胞的“特種兵”。而免疫治療，特別是pd-1/pd-l1抑制劑，就像是給這些“特種兵”松綁，讓他們能全力攻擊腫瘤。然而，在肝癌治療中，一個尷尬的局面常常出現：即便松了綁，很多“特種兵”還是提不起勁，導致治療效果大打折扣。

近年來，科學家們研究發現，腫瘤細胞不僅瘋狂增殖，代謝也極其異常，尤其是脂質代謝。臨床研究數據顯示，多數免疫檢查點抑制劑的有效率仍十分有限。這背后的一個關鍵原因是，腫瘤微環境這個“戰場”態勢非常惡劣，身處其中的cd8+t細胞常常“吃不飽飯”，導致功能低下。那么，在肝癌中，到底是誰、通過什么方式導演了這場“糧草危機”？

研究團隊首先在對免疫治療不敏感的肝癌患者腫瘤組織中，發現了一個表達量異常高的蛋白——tacc3。研究團隊通過深入研究，揭示了tacc3的作案手法：tacc3會穩定另一個名為acsl4的蛋白，后者是脂肪酸代謝的關鍵“引擎”。在acsl4的驅動下，肝癌細胞開始過度消耗一種名為“多不飽和脂肪酸（pufas）”的重要營養物質。pufas就像戰場上的“高級糧草”，對維持免疫細胞的活力和戰斗力至關重要。腫瘤細胞通過tacc3-acsl4信號軸，將腫瘤微環境中的pufas大量搶走并消耗，導致cd8+t細胞“糧草短缺”，最終無力殺傷腫瘤細胞。簡單來說，tacc3指揮腫瘤細胞搶光了cd8+t細胞的“營養”，從而導致了免疫治療效果不佳。

找到了癥結，如何破解當前肝癌免疫治療的困局？研究團隊開發了一種精準的靶向治療策略：利用一種名為n-乙酰半乳糖胺（galnac）的“導航運送系統”，galnac分子能夠與肝癌細胞表面的唾液酸糖蛋白受體結合，隨后搭載能夠沉默tacc3基因的小干擾rna，像“精確制導導彈”一樣，將“沉默指令”精準送至肝癌細胞內部。動物實驗結果表明，這種靶向tacc3的療法與pd-1抑制劑聯合使用，產生了“1+1>2”的協同效果，顯著恢復了cd8+t細胞的抗腫瘤能力，大大提高了治療效果。

這項研究不僅首次揭示了tacc3通過“脂代謝重編程”介導肝癌免疫耐藥的新機制，為預測免疫治療效果提供了一個潛在的生物標志物，更重要的是，它提出并通過動物實驗驗證了一種行之有效的聯合治療新策略，對于那些傳統免疫治療反應不佳的患者，“galnac–sitacc3 + pd-1抑制劑”的聯合方案預示著肝癌治療的新機遇。

復旦大學附屬華山醫院普外科李穎博士為論文第一作者；欽倫秀教授、賈戶亮教授、陳迪宇醫師為論文共同通訊作者。

文 | 李穎

審核 | 賈戶亮

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上觀號作者：復旦大學附屬華山醫院