亨廷頓病被稱為“世界上最悲傷的舞蹈”——患者發(fā)病后會出現(xiàn)不受控制的舞蹈樣動作，認知逐漸衰退，喪失生活能力，在確診后的8-10年內走向生命終點。全球尚無藥物根治這種致命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)治療只能緩解“舞蹈”癥狀，卻無法阻止神經(jīng)元持續(xù)死亡。在中國，約3萬名患者籠罩在“生命倒計時”的陰影下。

復旦大學生命科學學院教授魯伯塤說：“有些人有家族病史，卻不愿做基因檢測。一旦查出攜帶致病基因，就等于提前收到死亡通知，只能眼睜睜等待發(fā)病。”團隊曾收到患者家屬來信：“什么時候能有藥？我把房子賣了捐給你們做研究行嗎？”這樣的懇切訴求，成為魯伯塤團隊十余年攻關路上最堅定的動力。

如今，團隊終于破解了亨廷頓病的致病“分子密碼”，研發(fā)出一種小分子“膠水”，可精準清除體內致病蛋白，不僅為亨廷頓病的治療帶來曙光，更為干預和治療80%“不可成藥”致病蛋白靶點導致的疾病提供了新的工具。由魯伯塤團隊領銜的“亨廷頓病的機制與靶向干預策略研究”項目，日前榮獲2024年度上海市自然科學一等獎。

30年霧里看花，終摸清致病機制

上世紀90年代，科學家就已找到亨廷頓病的“元兇”——HTT基因突變產生的毒性蛋白mHTT，其含有一段異常延長的多聚谷氨酰胺鏈。但此后30年，人們始終未解：mHTT為何會不斷積累，導致病程加速？

團隊利用自主研發(fā)的化學生物學標記追蹤技術發(fā)現(xiàn)，mHTT會“隱身”。同一患者細胞里的mHTT存在多種結構狀態(tài)：一部分能被細胞自噬系統(tǒng)識別并清除，另一部分卻因結構扭曲“躲”過清理，繼而觸發(fā)“惡性循環(huán)”：毒性蛋白積累→激酶激活→加劇蛋白堆積，加速病情惡化。

揭開“病程加速”的謎底，為后續(xù)干預提供了潛在靶點。然而，mHTT與正常HTT蛋白如同“雙胞胎”，僅靠多出的一條“小尾巴”，傳統(tǒng)藥物根本無法區(qū)分。“如果把正常蛋白也一并破壞，副作用會非常大，所以過去的治療始終治標不治本。”復旦大學生命科學學院教授丁澦解釋。

十年磨一劍，創(chuàng)造分子“膠水”

傳統(tǒng)藥物靠“堵住”致病蛋白的活性中心，總會留下漏網(wǎng)之魚，致病蛋白重新積聚，會繼續(xù)破壞神經(jīng)元。魯伯塤決定換條思路：“細胞本身就有清除垃圾的機制，可以利用細胞的自噬系統(tǒng)，讓致病蛋白自己‘消失’。”但自噬系統(tǒng)“不分善惡”，怎樣才能讓它只瞄準致病蛋白？

2012年，魯伯塤提出大膽設想：能否設計一種定向的分子“膠水”，只把致病蛋白黏在自噬體內“打包清運”？自噬體膜上廣泛分布著LC3蛋白，若能找到一種小分子，一頭抓住致病蛋白，另一頭攥住LC3，且不碰到正常蛋白，就能實現(xiàn)精準清除。然而，要找到這樣的“膠水”，無異于大海撈針。魯伯塤說：“僅靠人工篩選，根本不可能從成千上萬種化合物中找到目標。”

轉機出現(xiàn)在2014年，復旦大學信息科學與工程學院教授費義艷帶來一個高通量小分子芯片光學篩選系統(tǒng)。借助這項技術，團隊終于從4000種化合物中鎖定四種候選分子。但起初，這些候選“膠水”幾乎對致病蛋白不起作用。這讓魯伯塤一度陷入懷疑：這條路是不是也走不通？

“我應該想到的”，談及一籌莫展的那段時光，魯伯塤仍感懊惱，“傳統(tǒng)藥物濃度越高效果越好，但‘膠水’要同時粘住兩個蛋白，濃度太高反而會分別結合，而不是把目標拉到一塊兒。”適度降低化合物濃度后，結果令人振奮：團隊首創(chuàng)的自噬綁定化合物（ATTEC）能有效降解致病蛋白。

從“治一種病”到“治一類病”

2019年，團隊成果登上《自然》并入選“年度十大論文”，國際同行評價ATTEC技術是“范式的轉變”。然而，從動物實驗到臨床應用，仍有漫長征途。丁澦坦言，動物與人體差距巨大。例如，小鼠需攜帶比人類長兩三倍的“尾巴”才出現(xiàn)輕微亨廷頓病癥狀，不能充分反映病癥和治療可行性；獼猴、豬等大動物模型成本高昂，且需等待它們步入中老年持續(xù)觀察療效，這要花費數(shù)年時間。

更現(xiàn)實的難題是資金。新藥研發(fā)面臨“3個10”困境：10億元投入、10年周期、不到10%成功率。魯伯塤透露，團隊已將相關技術許可給創(chuàng)新藥企，希望借助產業(yè)力量推動臨床試驗。

目前，團隊原創(chuàng)的ATTEC技術正被拓展應用至帕金森病、乙肝、肥胖等更多疾病的治療中。ATTEC技術的進一步發(fā)展，也能反哺亨廷頓病的藥物開發(fā)，也許再過幾年，基于靶向降解技術的小分子藥片能真正走上臨床，走向市場，讓“世界上最悲傷的舞蹈”在科學指揮下緩緩落幕。