在化學(xué)界，以人名命名化學(xué)反應(yīng)的含金量不言而喻。教科書上有一種反應(yīng)叫“烏爾曼-馬氏反應(yīng)”，馬氏便取自中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員馬大為。

馬大為發(fā)展了兩代催化劑提高烏爾曼反應(yīng)效率，解決了碳-雜原子鍵構(gòu)建的百年難題，成果被國際同行評價(jià)“可以改寫化學(xué)教科書”。他還開創(chuàng)了多個(gè)藥物和活性天然產(chǎn)物的高效合成路線，攻克了最難制備的兩個(gè)抗腫瘤藥物之一——曲貝替定的合成難題。

今天，馬大為榮獲上海市科技功臣獎(jiǎng)。如今，他仍在不斷發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的道路上，步履不停地攀登有機(jī)化學(xué)界的“珠穆朗瑪峰”。

馬大為給學(xué)生講解知識。賴鑫琳 攝

從問題到課題，挑戰(zhàn)反應(yīng)極限

今年馬大為已經(jīng)62歲，做了40多年的科研，仍在挑戰(zhàn)難題，探索“無人區(qū)”。

回望自己的求學(xué)生涯，馬大為說，他是在讀大二時(shí)，接觸到有機(jī)化學(xué)的新世界。有機(jī)化學(xué)充滿了無法預(yù)測的變化，勾起了他濃厚的興趣和挑戰(zhàn)欲望。馬大為因此開始認(rèn)真學(xué)習(xí)化學(xué)，并考入中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所。

“敢想、敢說、敢做，嚴(yán)肅、嚴(yán)密、嚴(yán)格”是上海有機(jī)所堅(jiān)持傳承的“三敢三嚴(yán)”科學(xué)家精神。馬大為的導(dǎo)師陸熙炎院士便是踐行這一精神的典范，在其言傳身教下，馬大為正式走上科研道路。

從始至終，馬大為的科研動(dòng)力都來自于一個(gè)個(gè)等待被解決的真問題、難問題。

烏爾曼反應(yīng)是一類銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)，主要用于構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵，為藥物分子和材料分子的創(chuàng)制提供了有力工具。但是，經(jīng)典的烏爾曼反應(yīng)溫度要求高，適用底物少，因此實(shí)際應(yīng)用受限。

1998年，馬大為在一次試驗(yàn)中，偶然發(fā)現(xiàn)用氨基酸分子和作為銅金屬的配體，能夠提高烏爾曼反應(yīng)的效率，第一代催化劑就此誕生。因其反應(yīng)條件溫和，容易操作，成本更低，被國際制藥公司用于抗高血壓藥和治療干眼病藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。

而馬大為并不滿足于此。他知道這個(gè)反應(yīng)的催化劑用量較多，而工業(yè)化生產(chǎn)需要考慮成本，于是“如何發(fā)展出更高效的催化劑”就變成了馬大為的新課題。

2015年暑假前夕，一位剛?cè)雽W(xué)的碩士生在試驗(yàn)中偶然放入了一個(gè)錯(cuò)誤的試劑，卻產(chǎn)生了意想不到的效果。一整個(gè)夏天，馬大為和團(tuán)隊(duì)爭分奪秒地重復(fù)實(shí)驗(yàn)、分析測試，發(fā)現(xiàn)了第二代催化體系，反應(yīng)條件更溫和，催化劑用量也更少。

而偶然的背后是必然。此前十年間，馬大為帶領(lǐng)四五屆學(xué)生艱難攻關(guān)，結(jié)果全部都是失敗。但他并沒有放棄，常說“天生我材必有用”，激勵(lì)自己和學(xué)生堅(jiān)持試驗(yàn)，終于達(dá)成質(zhì)的飛躍。

烏爾曼-馬氏反應(yīng)突破了反應(yīng)條件苛刻、普適性差等局限，被國際同行評價(jià)為“現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)最常用的方法之一”，“每天都要用的反應(yīng)”。至今，已有2000多項(xiàng)專利使用該反應(yīng)設(shè)計(jì)合成路線。

為國為民，驅(qū)動(dòng)藥物創(chuàng)新

在挑戰(zhàn)反應(yīng)極限之外，馬大為還在努力攀登有機(jī)化學(xué)界的“珠穆朗瑪峰”——人工合成天然產(chǎn)物。

天然產(chǎn)物一直是生物活性物質(zhì)和實(shí)用藥物的源泉，但從自然界直接提取無法實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。而其分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，必須找到最簡便的合成方法，才能用來量產(chǎn)藥物。

以曲貝替定為例，它是一種海洋天然產(chǎn)物，可用于晚期軟組織腫瘤治療。而它也是全球公認(rèn)的最難制備的兩個(gè)抗腫瘤藥物之一，已有的全合成路線步驟復(fù)雜，成本昂貴，難以真正在制藥工業(yè)中使用。

為此，馬大為團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一條高效、可產(chǎn)業(yè)化的合成路線，將總步驟縮短了三分之一，實(shí)現(xiàn)三個(gè)“最”——最高產(chǎn)率、最短步驟、最低成本。這一研究成果已運(yùn)用于工業(yè)化生產(chǎn)，惠及全球數(shù)萬名患者。

“我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。我希望我們的研究成果能真正為民所用，對社會(huì)有益。”馬大為說。

上海有機(jī)所研究員丁克曾經(jīng)是馬大為團(tuán)隊(duì)的一員，他一直記得馬院士總是強(qiáng)調(diào)，“要做有用的研究，專注于做該做的事”，每天都在辦公室工作10小時(shí)以上，數(shù)十年如一日。

在不斷驅(qū)動(dòng)藥物創(chuàng)新的征程上，馬大為堅(jiān)持基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究并重，與美國科學(xué)院院士袁鈞瑛共同創(chuàng)建了中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心，并積極推動(dòng)上海新藥領(lǐng)域科技成果轉(zhuǎn)化工作。

“化學(xué)要研究、要深入做的課題還很多，跟國計(jì)民生、人類社會(huì)進(jìn)步有很大關(guān)聯(lián)。”馬大為的研究工作正在多線并行，探索反應(yīng)極限仍是他的一大目標(biāo)。目前，他正在嘗試將人工智能融入化學(xué)研究工作，運(yùn)用智能技術(shù)輔助設(shè)計(jì)第三代銅催化劑配體。

“哪怕再尋找10年，也許我這輩子都不一定能找到，但也要繼續(xù)懷有探尋重大問題的勇氣。”62歲的馬大為仍在勇攀有機(jī)化學(xué)最高峰的路上，欣然擁抱未知的挑戰(zhàn)。

上海市科委科普項(xiàng)目資助（項(xiàng)目編號：23DZ2305200）

原標(biāo)題：《馬大為獲上海市科技功臣獎(jiǎng)：勇攀有機(jī)化學(xué)最高峰》

欄目主編：黃海華

作者：解放日報(bào)見習(xí)記者 李昂