能把自己的姓氏寫進(jìn)一個(gè)全球公認(rèn)的化學(xué)反應(yīng)中，這樣的中國科學(xué)家屈指可數(shù)，馬大為早在35歲就實(shí)現(xiàn)了。而一篇基礎(chǔ)研究論文在合成各類分子中大顯身手，被廣泛應(yīng)用后又牽出2000篇文獻(xiàn)的，在國內(nèi)更是絕無僅有。

以“烏爾曼-馬反應(yīng)”享譽(yù)全球化學(xué)界，這位斬獲國內(nèi)外無數(shù)化學(xué)大獎(jiǎng)的上海科學(xué)家始終懷有一個(gè)樸素的愿望：“效率再提高一點(diǎn)點(diǎn)，成本再下降一點(diǎn)點(diǎn)”。

回國30多年，扎根中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，馬大為不停跳出科研“舒適區(qū)”，在創(chuàng)新的道路上勇敢開拓——他實(shí)現(xiàn)了超過70個(gè)復(fù)雜活性天然產(chǎn)物的高效全合成，創(chuàng)造了35個(gè)“最快”、15個(gè)“最短”合成路徑的世界紀(jì)錄，助力中國成為全球最難合成的抗腫瘤藥“曲貝替定”的最大原料藥生產(chǎn)國。

今天（8月26日）獲頒2024年度上海市科技功臣獎(jiǎng)，身為中國科學(xué)院院士，馬大為仍感覺誠惶誠恐，“我只是一名普通科研工作者，只是喜歡發(fā)現(xiàn)問題、解決問題”，盡管有些問題或許一輩子也無法解決，“但我也要繼續(xù)懷有探尋重大問題的勇氣”。

馬大為在實(shí)驗(yàn)室

克難前行，把一個(gè)個(gè)問題變成課題

提到馬大為，“佩服”是同行與學(xué)生口中的高頻詞。

讓他的師長、中國科學(xué)院院士林國強(qiáng)感到佩服的是，1994年，上海有機(jī)所正處于青黃不接的最困難階段，馬大為放棄了當(dāng)時(shí)在美國3萬美元的年薪，回到月工資僅幾百元的有機(jī)所，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展交叉學(xué)科研究，一做就是30多年。

他的同事、上海有機(jī)所所長胡金波敬佩他的永不止步。馬大為突破“烏爾曼反應(yīng)”的局限后，仍感覺效率不夠高，又畢十年之功發(fā)展出了第二代配體，如今還在尋找第三代——“一般人完成第一步就足以功成名就，而馬大為永遠(yuǎn)在探索前行。”

他的學(xué)生、上海有機(jī)所研究員丁克嘆服于他的極致專注。辦公室對他有特別的吸引力，只要不出差，就會在辦公室工作12小時(shí)以上。出差回上海再晚，他也要先去辦公室轉(zhuǎn)一轉(zhuǎn)。為方便上班，他甚至放棄浦東的別墅，在研究所附近租了間小房子。

在馬大為看來，一切的核心都為了“解決問題”——響應(yīng)國家需求、突破產(chǎn)業(yè)瓶頸。“有機(jī)所的前輩，為解決國家迫在眉睫的需求，一生數(shù)次轉(zhuǎn)變科研方向。這對我影響非常深。”

1990年，在導(dǎo)師陸熙炎院士的鼓勵(lì)下踏上留學(xué)之路前，馬大為寫詩明志：“今負(fù)重任美國去，異域再戰(zhàn)壯國風(fēng)”。回國后，他和母親住在一間破舊的小房子里，把全部精力都放在了科研上。

1996年剛回到有機(jī)所工作（上海有機(jī)所提供）

1998年的一天，馬大為在為一個(gè)多肽藥物尋找催化劑時(shí)，無意中發(fā)現(xiàn)用銅可以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，他們還不知道這就是烏爾曼反應(yīng)，查了文獻(xiàn)才恍然大悟，由此又可倒推出烏爾曼反應(yīng)的銅催化劑可以用氨基酸做配體來“助推增效”——一個(gè)有機(jī)化學(xué)界百余年未能突破的難題竟這樣得到解決。如今，“烏爾曼-馬反應(yīng)”已成為全球制藥公司每天都在用的反應(yīng)。

“當(dāng)需求出現(xiàn)、問題凸顯，我們就應(yīng)該去想辦法解決問題，甚至專門開一個(gè)課題。”馬大為深知科研艱辛，要在99%的失敗嘗試中堅(jiān)持下來，屢敗屢戰(zhàn)，千錘百煉，最終迎來曙光的剎那。

發(fā)現(xiàn)氨基酸配體后，馬大為覺得這個(gè)反應(yīng)還能更加“完美”。于是，他指導(dǎo)一屆又一屆學(xué)生去發(fā)展第二代配體。直到2015年的夏天，一位學(xué)生偶然發(fā)現(xiàn)被草酰二胺分子污染的試劑瓶中的烏爾曼反應(yīng)特別成功。馬大為敏銳抓住這一線索，立即召集團(tuán)隊(duì)：“這個(gè)暑假，我們集中全力攻關(guān)。”

這就是“烏爾曼-馬反應(yīng)”第二代配體的雛形。論文發(fā)表后，美國斯克里普斯研究所教授余金權(quán)將其稱為“改寫教科書的反應(yīng)”，如今新一代配體催化劑已在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)上噸級的應(yīng)用。

2015年，馬大為在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生合成草酰二胺配體（上海有機(jī)所提供）

化學(xué)合成在他手中如同追求藝術(shù)

在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，體現(xiàn)化學(xué)合成水平有兩大標(biāo)志：一是方法學(xué)的突破，二是分子全合成。如果說，方法學(xué)研究如同“練槍法”，那么全合成就好比打一場戰(zhàn)役，是綜合能力與水平的高度體現(xiàn)。

對有機(jī)化學(xué)家而言，復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子合成，則是一場場高難度戰(zhàn)役。馬大為在這個(gè)戰(zhàn)場上，可謂戰(zhàn)績輝煌，甚至有一種追求藝術(shù)的美感。胡金波說，馬大為在這個(gè)領(lǐng)域的成就，甚至超過了“烏爾曼-馬反應(yīng)”。

有機(jī)化學(xué)合成追求四個(gè)“最”，即速度最快、步驟最短、產(chǎn)率最高、成本最低。每個(gè)“最”的背后，都是對綠色環(huán)保、降本增效的極致追求。“未來，全球50%化學(xué)品可能都會在中國生產(chǎn)。”馬大為強(qiáng)調(diào)，這要求我們以更深入的基礎(chǔ)研究，推動化學(xué)品制造更綠色、更經(jīng)濟(jì)。”

曲貝替定是世界上第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物，也是全球公認(rèn)最難合成的兩個(gè)抗腫瘤藥之一。生產(chǎn)曲貝替定的原料藥，如果從天然產(chǎn)物中獲取，每克市場價(jià)格超過1萬美元；如果從方便易得的原料合成，既有4條路線的總步驟都在40步以上，而且收率低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2019年，馬大為將曲貝替定合成路線縮短了1/3，總步驟只有26步，直接創(chuàng)造了最高產(chǎn)率、最短步驟、最低成本的世界紀(jì)錄。這項(xiàng)研究成果在中科創(chuàng)越藥業(yè)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)應(yīng)用，惠及全球數(shù)以萬計(jì)的患者，并使中國成為該原料藥全球最大供應(yīng)商。

2020年曲貝替定中間體公斤級生產(chǎn)車間（資料圖片）

“我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。”馬大為說，他希望自己的研究成果能真正為民所用，對社會有益。

現(xiàn)在，他的“烏爾曼-馬反應(yīng)”第二代配體已被荷蘭帝斯曼制藥公司用于生產(chǎn)抗高血壓藥物“培哚普利”，被英國夏爾制藥公司用來生產(chǎn)治療干眼病藥物利“福舒特”。他合作發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)RIP1抑制劑已授權(quán)給國內(nèi)外藥企進(jìn)行后續(xù)開發(fā)，有望為漸凍癥、阿爾茲海默病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病帶來新藥。

早在2016年，馬大為關(guān)注到神經(jīng)退行性疾病的新藥研發(fā)，促成與其合作長達(dá)20年的哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系終身教授、美國科學(xué)院院士袁鈞瑛教授全職回國，并共同創(chuàng)建中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心。該中心已作為首家單位，入選上海市“基礎(chǔ)研究先行區(qū)團(tuán)隊(duì)計(jì)劃”。

捐出300萬，從獲獎(jiǎng)人變捐贈人

馬大為是從上海有機(jī)所走出的第三位上海市科技功臣，前兩位分別是蔣錫夔院士和林國強(qiáng)院士。

“有機(jī)所老一輩科學(xué)家有‘三敢三嚴(yán)’的傳統(tǒng)，即敢想、敢說、敢做，嚴(yán)肅、嚴(yán)密、嚴(yán)格。”馬大為說，這為自己的科研之路打下了扎實(shí)基礎(chǔ)，因此在有所成就之后，想到的第一件事就是托舉青年人才。

2010年，在林國強(qiáng)院士的提議和籌劃下，有機(jī)所通過企業(yè)捐贈，設(shè)立SIOC優(yōu)秀博士生發(fā)展獎(jiǎng)學(xué)金，以每年20萬元的額度資助優(yōu)秀畢業(yè)生到國外名校深造，拓寬科研視野。

“當(dāng)時(shí)，國內(nèi)家庭收入不高，但國外一流實(shí)驗(yàn)室不會負(fù)擔(dān)博士后生活費(fèi)，每年約20萬元的生活費(fèi)成了優(yōu)秀博士生完成最后一步學(xué)術(shù)訓(xùn)練的障礙。” 彼時(shí)，馬大為身為分管研究生工作的副所長，深深理解林國強(qiáng)設(shè)立獎(jiǎng)學(xué)金的重要意義，并將其作為有機(jī)所一項(xiàng)重要的公派留學(xué)制度推動下去。

有機(jī)所青年研究員左智偉就曾受到這一獎(jiǎng)學(xué)金的資助，前往美國普林斯頓大學(xué)進(jìn)行博士后研究。“最讓我感動的是，這筆資助沒有任何附加條件，既不用還錢，也可以去全球任何地方就業(yè)。”他說，正是這份無條件的支持，讓他在學(xué)成后的第一個(gè)念頭就是報(bào)效祖國。如今，當(dāng)年受資助的優(yōu)秀青年學(xué)者已遍布世界各大有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的科研機(jī)構(gòu)。

2018年，馬大為獲得未來科學(xué)大獎(jiǎng)（資料照片）

2018年，馬大為獲得未來科學(xué)大獎(jiǎng)，獎(jiǎng)金300萬元。他將這筆獎(jiǎng)金全部捐贈給自己的高中母校河南社旗第一高中，設(shè)立“未來獎(jiǎng)學(xué)金”，獎(jiǎng)勵(lì)品學(xué)兼優(yōu)的學(xué)生。“我記得，年輕時(shí)的自己，受到一些鼓勵(lì)，就會充滿勇氣往前沖。希望這些孩子不斷找到學(xué)習(xí)的興趣，發(fā)現(xiàn)問題，挑戰(zhàn)自己。”