文 | 氨基觀察

GLP-1爭(zhēng)奪百億美元MASH新大陸的號(hào)角，由司美格魯肽正式吹響。

8月15日，8月17日，司美格魯肽正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纖維化（F2-F3期）。

僅憑減重與糖尿病兩大適應(yīng)癥，就足以將GLP-1推上藥王之位，這意味著隨著MASH市場(chǎng)開啟，GLP-1浪潮將再度掀起一波狂瀾。

對(duì)于已經(jīng)成為超級(jí)重磅炸彈的司美格魯肽來說，也將在300億美元之上，更進(jìn)一步。基于這一預(yù)期，諾和諾德股價(jià)盤后漲超7%。

接下來，整個(gè)MASH市場(chǎng)的焦點(diǎn)勢(shì)必是GLP-1的商業(yè)表現(xiàn)，以及GLP-1究竟是對(duì)現(xiàn)有及在研MASH新藥的顛覆，還是聯(lián)合用藥的最佳拍檔？

一切還有待時(shí)間的驗(yàn)證。然而，隨著GLP-1正式打入MASH市場(chǎng)，也提醒著我們，無論華爾街的預(yù)期如何搖擺，GLP-1沖擊波，不會(huì)放慢腳步。

在創(chuàng)新藥的世界里在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)對(duì)現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。

無論MASH還是其他新大陸，終究是強(qiáng)者的戰(zhàn)場(chǎng)。

搶灘千億市場(chǎng)

MASH是一片超級(jí)大藍(lán)海。

一方面，患者有著明確的治療需求。因?yàn)榧s20%的MASH患者可能在3-4年時(shí)間內(nèi)，從肝纖維化加重進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化患者，導(dǎo)致肝衰竭等問題，并且還有概率致癌。

另一方面，據(jù)弗若斯特沙利文分析，2020年全球MASH患病人數(shù)達(dá)3.51億人，至2030年患病人數(shù)將增加至4.86億；全球MASH藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到322億美元。

嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)加上快速增加的人數(shù)，吸引了諸多藥企的布局，但由于疾病機(jī)制復(fù)雜等因素，過去幾十年來，MASH被稱作研發(fā)黑洞，超百款藥物折戟于此。

直到2024年，Madrigal的MASH新藥Rezdiffra獲批上市，成為第一個(gè)吃螃蟹的人。GLP-1的橫空出世，則為MASH帶來了新的可能性。

目前，在MASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機(jī)制是二次打擊假說。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。

在此基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞或炎癥因子導(dǎo)致脂肪酸過氧化，使肝細(xì)胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

簡(jiǎn)單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導(dǎo)因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問題的利器。因此，GLP-1治療MASH疾病的獲益可能性自然極大。

司美格魯肽也在臨床中證明了自己。

此次其獲批MASH適應(yīng)癥，是基于三期ESSENCE研究的第一部分。結(jié)果顯示，在第72周時(shí)，接受司美格魯肽治療的患者中有36.8%實(shí)現(xiàn)了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰劑組為22.4%。此外，接受司美格魯肽治療的患者中有62.9%實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎的緩解且肝纖維化未加重，安慰劑組為34.3%。

隨著司美格魯肽的獲批，意味著MASH患者又迎來一種新的治療選擇。對(duì)此，諾和諾德首席科學(xué)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人Martin Holst Lange表示，司美格魯肽作為首個(gè)且唯一獲批用于MASH治療的GLP-1療法，地位獨(dú)一無二。

更重要的是，這也補(bǔ)充了司美格魯肽已證實(shí)的減重、心血管獲益以及廣泛的證據(jù)基礎(chǔ)。

考慮到MASH藍(lán)海的價(jià)值兌現(xiàn)才剛剛起步。上市剛剛滿一年，Rezdiffra銷售額已經(jīng)達(dá)到3.17億美元。這樣的成績(jī)，超出市場(chǎng)預(yù)期，也讓市場(chǎng)看到MASH賽道的爆發(fā)力。

隨著司美格魯肽的進(jìn)攻，這個(gè)百億美元市場(chǎng)或許將加速爆發(fā)，帶動(dòng)GLP-1進(jìn)一步突破天花板。

顛覆還是聯(lián)合

GLP-1進(jìn)軍MASH，早在預(yù)期之內(nèi)。

而這次司美格魯肽的破冰，也僅是個(gè)開始。其身后，是超過60款在研 MASH相關(guān)GLP-1類藥物組成的龐大艦隊(duì)。其中，禮來的替爾泊肽正處于3期臨床階段，另有至少12款GLP-1相關(guān)產(chǎn)品已進(jìn)入2期試驗(yàn)。

此外，還陸續(xù)有新玩家入場(chǎng)，有數(shù)據(jù)顯示GLP-1已經(jīng)成為MASH的第一大臨床靶點(diǎn)，藥企研發(fā)熱情額外高漲。

對(duì)于MASH市場(chǎng)來說，接下來的焦點(diǎn)勢(shì)必是GLP-1的表現(xiàn)，究竟是對(duì)現(xiàn)有及在研MASH新藥的顛覆，還是一個(gè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的拍檔。這個(gè)問題的答案，也關(guān)乎著整個(gè)賽道未來的競(jìng)爭(zhēng)格局。

此前，由于GLP-1太能打了，市場(chǎng)普遍彌漫著悲觀情緒，認(rèn)為大多數(shù)MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下，甚至淪為“替補(bǔ)”。

不過，隨著重磅GLP-1產(chǎn)品的不及預(yù)期，以及Madrigal的Rezdiffra加速放量，其向外傳達(dá)著更為樂觀的信號(hào)。

在Madrigal看來，諾和諾德專注于更大的確診和未確診患者群體；

在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線患者；

這個(gè)龐大而未被充分滲透的市場(chǎng)中，顯然有多種機(jī)制來治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病，期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。事實(shí)上，這已經(jīng)發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者，正在使用Rezdiffra與GLP-1聯(lián)合治療他們的合并癥。

基于聯(lián)合用藥的預(yù)期，Madrigal于7月底宣布與石藥集團(tuán)達(dá)成授權(quán)合作，引入其口服GLP-1小分子激動(dòng)劑SYH2086，并明確目標(biāo)是將其與Rezdiffra聯(lián)用，打造“雙口服”的長(zhǎng)期治療方案。

不過，理論上的協(xié)同最終仍需要扎實(shí)的臨床驗(yàn)證和數(shù)據(jù)支持，同時(shí)Madrigal還要跨越小分子GLP-1開發(fā)的重重障礙。

目前看，MASH從無藥可用到Madrigal破冰，再到包括FGF21等在內(nèi)的新機(jī)制、聯(lián)用博弈，競(jìng)爭(zhēng)一步步加溫。尤其是隨著GLP-1的強(qiáng)勢(shì)入局，所有后來者都必須爭(zhēng)分奪秒。

GLP-1沖擊波

司美格魯肽以及更多GLP-1對(duì)MASH市場(chǎng)格局的走勢(shì)，還有待觀察，但可以確定的是，以此為始，GLP-1沖擊波還會(huì)繼續(xù)。

盡管華爾街不斷下調(diào)對(duì)于減重市場(chǎng)峰值的預(yù)測(cè)，諾和諾德與禮來的股價(jià)也曾隨之經(jīng)歷震蕩，但這并不意味著GLP-1藥王的攻勢(shì)，就此熄火。

相反，GLP-1仍在開拓新大陸，其蘊(yùn)含的治療潛力還遠(yuǎn)未充分釋放；而更為強(qiáng)大的下一代迭代產(chǎn)品（如口服GLP-1、多靶點(diǎn)GLP-1等），也正蓄勢(shì)待發(fā)。

市場(chǎng)預(yù)期的調(diào)整，本質(zhì)是前期超高預(yù)期的不可持續(xù)。但GLP-1作為現(xiàn)象級(jí)靶點(diǎn)的無限可能，并非空穴來風(fēng)。糖尿病、肥胖之外，治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進(jìn)展速度，這些還只是開始。

用密歇根大學(xué)安娜堡分校的肥胖醫(yī)學(xué)專家蘭迪·西利的話來說，我們正處在一個(gè)將GLP-1藥物，視為幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段。科學(xué)家們的探索觸角正深入神經(jīng)退行性病變的領(lǐng)域：GLP-1能否延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展？初步臨床探索已在進(jìn)行中。更有研究指向了它抑制成癮（如酒精/煙草依賴）、改善抑郁/焦慮情緒、甚至調(diào)節(jié)不孕不育相關(guān)代謝功能障礙的可能性。

這些大膽假設(shè)能否轉(zhuǎn)化為臨床現(xiàn)實(shí)，無疑影響著許多細(xì)分賽道的走勢(shì)，甚至有可能重塑整個(gè)生物醫(yī)藥的投資與研發(fā)圖景。

而這種沖擊背后更深遠(yuǎn)的啟示在于，如同GLP-1對(duì)肥胖領(lǐng)域原有治療格局形成的“破壞性創(chuàng)造”，以及對(duì)MASH領(lǐng)域即將發(fā)起的沖擊，未來我們可能還會(huì)反復(fù)見證，跨界技術(shù)與顛覆性療法對(duì)傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的降維打擊。

畢竟，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)對(duì)現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。不止是GLP-1造成的廣泛打擊，比如做抗體做得再好可能也架不住基因治療的降維打擊。

在創(chuàng)新生態(tài)全面升級(jí)的浪潮下，倒逼所有參與者加速進(jìn)化：無論巨頭還是biotech，必須重新評(píng)估市場(chǎng)需求與技術(shù)趨勢(shì)，保持高度創(chuàng)新的敏捷性，才能在這股勢(shì)不可擋的GLP-1沖擊波以及未來的技術(shù)革命中搶占高地。

顛覆從不停止腳步。GLP-1之后，下一場(chǎng)顛覆將在哪里上演？讓我們繼續(xù)看下去。