世界頂級(jí)合成生物大佬也開(kāi)始研究 AI 課題，并利用 AI 生成了尚未被發(fā)現(xiàn)或壓根不存在的假設(shè)性化學(xué)分子。也就是說(shuō)，AI 從零開(kāi)始憑空創(chuàng)造出了任何數(shù)據(jù)庫(kù)中都不存在的全新分子結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了抗生素的從頭設(shè)計(jì)。

圖 | 詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授（資料圖）

具體來(lái)說(shuō)，美國(guó)麻省理工學(xué)院詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授和團(tuán)隊(duì)將 AI 瞄準(zhǔn)抗微生物耐藥性，為助力消滅超級(jí)細(xì)菌打造了一種“克星”，即利用生成式 AI 設(shè)計(jì)出了可以殺滅耐藥菌的化合物。

研究中，他們利用生成式 AI 算法設(shè)計(jì)出超過(guò) 3600 萬(wàn)個(gè)潛在化合物，并通過(guò)計(jì)算篩選它們的抗菌特性。借此所發(fā)現(xiàn)的候選化合物在結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有任何抗生素都是截然不同的，并且似乎能夠通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的全新機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用。這種方法使得他們能夠生成并評(píng)估前所未見(jiàn)的理論化合物，未來(lái)他們還希望能將這一策略用于識(shí)別和設(shè)計(jì)對(duì)其他細(xì)菌物種具有活性的化合物。

（Cell）

具體來(lái)說(shuō)，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)生成式 AI 框架，通過(guò)兩種策略實(shí)現(xiàn)了抗生素的從頭設(shè)計(jì)：其一是基于片段的虛擬篩選方法，針對(duì)淋病奈瑟菌和金黃色葡萄球菌系統(tǒng)性評(píng)估超過(guò) 1000 萬(wàn)個(gè)化學(xué)片段，進(jìn)而優(yōu)化潛力片段；其二是無(wú)約束的化合物從頭生成策略，二者均采用遺傳算法與變分自編碼器技術(shù)。

在 24 種合成化合物中，7 種顯示出選擇性抗菌活性。其中兩種先導(dǎo)化合物對(duì)多重耐藥菌株具有殺菌效力，它們通過(guò)獨(dú)特的作用機(jī)制顯著降低了小鼠模型中淋病奈瑟菌陰道感染和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌皮膚感染的細(xì)菌負(fù)荷。與此同時(shí)，本次研究還驗(yàn)證了這兩類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物同樣具備抗菌活性。

（Cell）

微小殺手已在全球奪走數(shù)百萬(wàn)人生命

盡管有人擔(dān)心 AI 終有一天會(huì)毀滅人類(lèi)，但也許 AI 的崛起未必能置人類(lèi)于死地，而耐藥性細(xì)菌卻會(huì)輕易地做到這一點(diǎn)。在全球范圍內(nèi)，據(jù)估計(jì)耐藥性細(xì)菌感染每年導(dǎo)致近 500 萬(wàn)人死亡。這些微小的殺手已經(jīng)在全球奪走了數(shù)百萬(wàn)人的生命，而有效的抗生素儲(chǔ)備卻在不斷減少。

在過(guò)去 45 年里，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）批準(zhǔn)了幾十種新的抗生素，但其中大多數(shù)都是現(xiàn)有抗生素的變體。與此同時(shí)，細(xì)菌對(duì)于這類(lèi)藥物的耐藥性卻在不斷增強(qiáng)。面對(duì)抗生素的耐藥性危機(jī)，人們亟需結(jié)構(gòu)獨(dú)特的新型抗菌藥物。盡管深度學(xué)習(xí)技術(shù)能夠從現(xiàn)有化合物庫(kù)中篩選抗菌物質(zhì)，但其結(jié)構(gòu)新穎性始終受限。

為了找到新的抗生素來(lái)應(yīng)對(duì)這一日益嚴(yán)峻的問(wèn)題，柯林斯與麻省理工學(xué)院“抗生素-AI 項(xiàng)目”的其他研究人員借助 AI 的力量，對(duì)龐大的現(xiàn)有化合物庫(kù)進(jìn)行了篩選。在本次成果之前，這一系列工作已產(chǎn)出多個(gè)頗具潛力的候選藥物，包括哈立定（halicin）和阿鮑辛（abaucin）等。

為了在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)在本次研究中將目標(biāo)鎖定在耐藥性淋病和多重耐藥性金黃色葡萄球菌上。耐藥性淋病被美國(guó)衛(wèi)生官員稱(chēng)為“緊迫的公共衛(wèi)生威脅”；而對(duì)于多重耐藥性金黃色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌來(lái)說(shuō)，人類(lèi)通過(guò)接觸感染者或受污染的醫(yī)療設(shè)備就能感染這種細(xì)菌。

因此，該團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)探索化學(xué)空間中未被充分研究的領(lǐng)域來(lái)發(fā)現(xiàn)全新的作用機(jī)制，同時(shí)希望摒棄任何看似與現(xiàn)有抗生素相似的物質(zhì)，從根本上以不同的方式助力解決抗菌耐藥性危機(jī)，所以他們將搜索范圍擴(kuò)大到任何化合物庫(kù)中都找不到的分子。因此他們意識(shí)到，通過(guò)利用 AI 生成那些不存在或尚未被發(fā)現(xiàn)的假設(shè)性可能分子，有望探索到種類(lèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)要豐富得多的潛在藥物化合物。

在本次研究中，他們采用了兩種不同的方法：其一，指導(dǎo)生成式 AI 算法基于具有抗菌活性的特定化學(xué)片段來(lái)設(shè)計(jì)分子；其二，讓算法自由地生成分子，無(wú)需包含特定片段。

在基于片段的方法中，他們希望找到能夠殺滅淋病奈瑟菌的分子。為此，他們首先構(gòu)建了一個(gè)包含大約 4500 萬(wàn)個(gè)已知化學(xué)片段的庫(kù)，其中包括由碳、氮、氧、氟、氯、硫這 11 種原子的所有可能組合構(gòu)成的片段，以及來(lái)自烏克蘭 Enamine 公司“易獲取（REAL，REadily AccessibLe）化學(xué)空間”的片段。

此前，柯林斯等人曾經(jīng)訓(xùn)練了一款機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型可以預(yù)測(cè)針對(duì)淋病奈瑟菌的抗菌活性，于是他們使用這一模型針對(duì)上述化學(xué)片段庫(kù)進(jìn)行篩選。通過(guò)篩選他們得到了將近 400 萬(wàn)個(gè)片段。接著，他們進(jìn)一步地縮小范圍，剔除了那些被預(yù)測(cè)結(jié)果認(rèn)為對(duì)人體細(xì)胞具有細(xì)胞毒性、存在化學(xué)隱患以及已知與現(xiàn)有抗生素相似的片段，最終留下大約 100 萬(wàn)個(gè)候選片段。

之所以這樣做，是因?yàn)樾枰饤壢魏慰此婆c現(xiàn)有抗生素相似的物質(zhì)，以便從根本上以不同的方式助力解決抗菌耐藥性危機(jī)。只有探索化學(xué)空間中未被充分研究的領(lǐng)域，才能發(fā)現(xiàn)全新的作用機(jī)制。

經(jīng)過(guò)多輪實(shí)驗(yàn)和計(jì)算分析之后，他們確定了一個(gè)名為 F1 的片段，這個(gè)片段似乎對(duì)于淋病奈瑟菌具有良好的抗菌活性。于是，他們以這個(gè)片段為基礎(chǔ)，利用兩種不同的生成式 AI 算法生成了更多化合物。

第一種算法名為“化學(xué)合理突變（CReM，chemically reasonable mutations）”，其工作原理是從包含 F1 的特定分子入手，通過(guò)添加、替換或刪除原子及化學(xué)基團(tuán)來(lái)生成新分子。第二種算法是“基于片段的變分自編碼器（F-VAE，fragment-based variational autoencoder）”，它以化學(xué)片段為基礎(chǔ)構(gòu)建完整分子，該算法通過(guò)對(duì)由歐洲生物信息學(xué)研究所維護(hù)的生物活性分子數(shù)據(jù)庫(kù) ChEMBL 數(shù)據(jù)庫(kù)中的 100 多萬(wàn)個(gè)分子進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，從而能夠?qū)W習(xí)片段常見(jiàn)的修飾模式，進(jìn)而能夠完成分子構(gòu)建。

在這兩種算法的幫助之下，他們生成了大約 700 萬(wàn)個(gè)包含 F1 的候選化合物，并通過(guò)計(jì)算來(lái)篩選它們對(duì)淋病奈瑟菌的活性。篩選之后他們得到大約 1000 種化合物，隨后從中選取 80 種提供給了化學(xué)合成供應(yīng)商，并讓他們看看是否能夠合成，最終只有兩種能夠被合成。其中有一種名為 NG1 的化合物，無(wú)論是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿還是在耐藥性淋病感染小鼠模型中，都能高效殺滅淋病奈瑟菌。

實(shí)驗(yàn)表明，NG1 會(huì)與一種名為 LptA 的蛋白質(zhì)相互作用，這種蛋白質(zhì)是一種能夠參與細(xì)菌外膜合成的新型藥物靶點(diǎn)。據(jù)了解，這種藥物似乎能夠通過(guò)干擾膜合成來(lái)發(fā)揮作用，而膜合成受阻對(duì)于細(xì)菌細(xì)胞而言是致命的。

可能蘊(yùn)藏著下一代拯救生命的藥物

與此同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)探索了利用生成式 AI 自由設(shè)計(jì)分子的潛力，這一次他們瞄準(zhǔn)了革蘭氏陽(yáng)性菌的代表菌種金黃色葡萄球菌。

期間，他們?cè)俅问褂?CReM 和 VAE 來(lái)生成分子。但是，這一次他們除了遵循使用原子結(jié)合來(lái)形成化學(xué)上合理的分子的通用規(guī)則之外，沒(méi)有設(shè)置其他限制條件。結(jié)果，這些模型共同生成了超過(guò) 2900 萬(wàn)個(gè)化合物。隨后，他們對(duì)針對(duì)金黃色葡萄球菌的候選化合物應(yīng)用了與淋病奈瑟菌候選化合物相同的篩選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而將候選庫(kù)縮減至約 90 種化合物。

通過(guò)此，他們成功合成并測(cè)試了其中 22 種分子，發(fā)現(xiàn)其中 6 種在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中對(duì)多重耐藥性金黃色葡萄球菌展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性。其還發(fā)現(xiàn)，其中有一種候選化合物 DN1 能夠在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌皮膚感染的小鼠模型中清除感染。而且它似乎也能干擾細(xì)菌細(xì)胞膜，但是作用范圍更廣，而非局限于與某一種特定蛋白質(zhì)的相互作用。

（Cell）

另?yè)?jù)悉，柯林斯同樣隸屬于“抗生素-AI 項(xiàng)目”的非營(yíng)利組織 Phare Bio 的聯(lián)合創(chuàng)始人。目前，該組織正致力于對(duì) NG1 和 DN1 進(jìn)行進(jìn)一步修飾，以便使其適用于更多測(cè)試。通過(guò)與 Phare Bio 的合作，該團(tuán)隊(duì)正在探索類(lèi)似的化合物，同時(shí)通過(guò)藥物化學(xué)工作推進(jìn)最有潛力的候選化合物進(jìn)入臨床前階段。

總的來(lái)說(shuō)，這一框架實(shí)現(xiàn)了生成式深度學(xué)習(xí)引導(dǎo)的抗生素從頭設(shè)計(jì)，為探索化學(xué)空間的未知領(lǐng)域提供了創(chuàng)新平臺(tái)。也為抗生素研發(fā)開(kāi)辟了新的可能性，從藥物設(shè)計(jì)的角度展現(xiàn)了 AI 的力量，讓人們得以探索以前無(wú)法觸及的更廣闊化學(xué)空間，而這片尚未被探索的領(lǐng)域可能蘊(yùn)藏著下一代拯救生命的藥物。但是，抗生素的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)都必須是成本低廉的，因此未來(lái)如有機(jī)會(huì)規(guī)避與合成可行性相關(guān)的問(wèn)題，將會(huì)為這一成果帶來(lái)更多優(yōu)勢(shì)。

（Cell）

另?yè)?jù)悉，柯林斯能夠成為合成生物學(xué)巨擘，也和自己的經(jīng)歷息息相關(guān)。他出生于美國(guó)紐約市，10 歲時(shí)隨家人搬到新罕布什爾州。他的父親是一名航空工程師，曾參與美國(guó)國(guó)家航空航天局和軍方的項(xiàng)目。在兩位祖父輩的親人都身患?xì)埣病晃皇鳌⒘硪晃粍t多次中風(fēng)之后，柯林斯對(duì)醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)生了興趣。他曾告訴麻省理工學(xué)院官網(wǎng)：“我當(dāng)時(shí)深受觸動(dòng)——我們有那么多了不起的技術(shù)能把東西發(fā)射到天上、從天上回收，卻幾乎沒(méi)有為這些老人做什么來(lái)恢復(fù)他們失去的功能。”于是，在美國(guó)圣十字學(xué)院獲得物理學(xué)學(xué)士學(xué)位后，柯林斯前往英國(guó)牛津大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)工程。

1990 年，他加入美國(guó)波士頓大學(xué)任教，主要研究人類(lèi)行走、跑步和平衡維持的機(jī)制。20 世紀(jì) 90 年代中期，同事們鼓勵(lì)柯林斯嘗試將自己的工程學(xué)和物理學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)應(yīng)用到分子生物學(xué)領(lǐng)域，于是他與合成生物學(xué)的其他先驅(qū)者開(kāi)始嘗試設(shè)計(jì)基因回路并一直走到了今天。如今在麻省理工學(xué)院，他仍在改造病毒和細(xì)菌，并希望可以更好地造福人類(lèi)。

參考資料：

https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-diseases/news/ai-designs-new-antibiotics-to-tackle-drug-resistant-bacteria/

https://news.ki.se/designing-novel-antibiotics-against-priority-pathogens-using-generative-ai

https://www.google.com.hk/search?hl=zh-CN&q=A+generative+deep+learning+approach+to+de+novo+antibiotic+design

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867425008554

https://www.euronews.com/health/2025/08/15/mit-scientists-use-ai-to-develop-new-antibiotics-for-stubborn-gonorrhoea-and-mrsa

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%A9%B9%E5%A7%86%E6%96%AF%C2%B7J%C2%B7%E6%9F%AF%E6%9E%97%E6%96%AF

https://news.mit.edu/2015/profile-james-collins-1114

https://stokedbio.com/team/

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍