經過4個月以后，這些被判死刑的樹重獲生機，這是非常了不起的一個發(fā)現(xiàn)。

葉健 · 中國科學院微生物研究所

格致論道第119期 | 2025年6月7日 北京

大家好！我是葉健，來自于中國科學院微生物研究所。

大家知道微生物都是非常小的，我們肉眼看不見，通常要在顯微鏡下才能看見。今天跟大家講的是柑橘黃龍病的故事，我和我的團隊在保衛(wèi)柑橘免受一種病原微生物感染引起的病害。

我國是世界上最大的柑橘大國，我們人均消費達到85斤，包括小孩和老人。大家看這個砂糖橘皮又薄、肉又細，而且多汁又甜。

中間這個青果的陳皮，還有檸檬都是可以入藥的。這個臍橙又可以榨汁，而且富含維生素C，被認為可以抑制一些癌癥，所以大家都非常喜歡消費。

柑橘它是一個大類，包括了幾千個品種，這些品種為我們中國產生了6000萬噸左右的柑橘產品。大家每年消費這么高，放到世界上就更多了，我們中國占了30%。這樣的情況下我們國家現(xiàn)在每年遞增的柑橘生產效率還是在5%左右。

那有這么大的產量，我們?yōu)槭裁催€要去保護柑橘？這個背后是什么原因呢？其實就是柑橘黃龍病。

世界性難題：柑橘黃龍病

什么是柑橘黃龍病？我去溯了個源，它最早是1919年的時候在廣東地區(qū)發(fā)現(xiàn)的。

大家可以看照片上面的這個病樹，這個樹葉它抽出來的嫩梢不能轉綠了，還是黃色的，當?shù)厝私凶觥包S梢病”。就是因為它的葉子不能變綠，而且樹梢也是黃色的，所以叫“黃龍病”。

它還有另外一個名字也叫“青果病”，大家一眼就認出來這個果色非常奇怪，它不能正常地轉黃，整個果子里面都是又青又澀的，所以含糖量非常低，根本沒有商業(yè)價值。

我來自浙江江南水鄉(xiāng)，我們從小整個鎮(zhèn)里面種了好多的柑橘，卻從來沒有聽說過這個病害。這個病的產生就是因為全球氣候變暖，而且因為它是一個蟲媒病，所以傳播速度非常快。

我上大學上微生物學課的時候才聽說過這么一個病害，它是由一種病原微生物引起的。當時我們讀大學的時候，只在兩廣地區(qū)的廣西、廣東才發(fā)生。過去的20年里面，它基本上已經感染我們中國所有的柑橘種植區(qū)域，包括云南、廣西、廣東、湖南、江西和浙江，整個幾乎都被感染了。

這種情況其實不光是在中國，它是一個世界性難題。哪怕是號稱世界頭號的生命科學研究的強國——美國，在過去20年里投入了幾十億美元還是沒有阻斷它的發(fā)生。

柑橘黃龍病最主要的發(fā)生地就是佛羅里達州，它每年的經濟產值達到100億美元，過去的20年從100億降到了不到10億，銳減了90%。原來美國是一個盛產陽光橙非常大的出口國，現(xiàn)在變成了個進口國，就是因為這個病害。

這個病害大概已經發(fā)生了100多年，大家都沒有解決，難在哪呢？大家可以看我們拍的電鏡照片。

這個病它源于一種細菌，但是這種細菌介于病毒和細菌之間，跟病毒和細菌又不一樣，是非常獨特的一類病原。

這類病原微生物是細胞胞內的微生物，沒有細胞壁，是一個大號的“病毒”，所以也沒法培養(yǎng)。這導致了我們現(xiàn)在沒有藥物可以抑制這個病原的發(fā)生和復制增殖。

第二點，這個病害它還是一個蟲媒病。照片上的這個蟲子就叫柑橘木虱，是非常高效的一種傳播柑橘黃龍病的中間宿主。

它在一個月之間就可以從1頭變成700頭，控制它用了大量的殺蟲劑。但是只要有1頭逃脫了，在下個月又可以變成700頭，所以防控非常難。

現(xiàn)在在中國南方大量地打殺蟲劑，基本上一個月打2到3次仍然殺不死這個害蟲，這樣也導致了害蟲的耐藥性不斷地增加。現(xiàn)在中國南方贛州地區(qū)的柑橘木虱的耐藥性增加了數(shù)千倍，要用1000倍的藥才能打死這個害蟲，所以可想而知這是非常難控制的。

我在新加坡國立大學做首席研究員的時候就研究這個蟲媒病，回國以后在2014年，10年前就開展了柑橘黃龍病的工作。

2014年我們去了贛南產區(qū)，贛南是我們中國的紅色之鄉(xiāng)，是共和國的搖籃，是貧困地區(qū)，柑橘占了當?shù)禺a業(yè)的30%。

贛南臍橙得了病以后沒有辦法只能砍樹。而且這個病害是一個系統(tǒng)病害，根部有很多的病原，必須斬草除根，所以投入又非常大。之后還要燒樹，成片成片的山區(qū)的柑橘被連片地砍除。我經歷了非常慘痛、非常心痛的一個過程。

這種故事很多，因為柑橘種植一般要到7到8年，正處于盛果期，這些江西老農非常舍不得砍除這樣的樹。一棵樹收入差不多1000多塊錢，對于貧困山區(qū)的人來講是非常重要的，而且砍樹是連片連片整個山頭地砍樹，所以很多老農抱著柑橘樹不愿意砍。這非常心痛，我也是非常難受，我想我們作為科研人員能不能做些什么事情。

這是2015年湖南省的一個萬畝的柑橘園，非常漂亮且豐收在即。到了今年（2025年）年初的時候，這片萬畝的果園全被柑橘黃龍病感染要砍除。

2015年湖南柑橘園

這是無人機的視角，大家看連綿不斷的萬畝的柑橘都要砍掉，經濟損失非常大。我覺得要拯救這個柑橘現(xiàn)在只能靠我們中國的科研人員，因為中國有很強的協(xié)調能力。

左：2025年豐收在即的湖南柑橘園

右：感染柑橘黃龍病后被全部砍除的柑橘園

我們課題組在8年前就參與了國家有關柑橘黃龍病的重點研發(fā)項目。在5年前我們就攜手全國最頂尖的柑橘病害領域的科學家一起來攻克、一起來揭榜掛帥，做這個柑橘黃龍病防控的項目。

當時我們提的要求是不要發(fā)文章，不要有專利，只要精準地控制柑橘黃龍病不要再擴展。而且還有個要求是希望我們能夠研發(fā)出來藥物治療這個病害。以前是可防可控，但是如果不能治就沒有救命藥，最終這個病害還是要把所有的柑橘都給毀滅。抱著這么一個決心，我們開展了很多的工作。

“雙胞胎”基因的重大發(fā)現(xiàn)

前面我們講有兩個抓手，一個是病原。病原很難培養(yǎng)，我們找不到藥，害蟲又那么難防控，那該怎么辦呢？

我們能不能提高我們自身的免疫力，提高柑橘自身的抗病能力，讓它自己不得病不就好了嗎？

我在田間調查的時候江西老農告訴我一個事情，他們這里有這個行道樹叫九里香，開花了以后非常香，它得病但沒有任何癥狀，這非常好，因為不影響產量。那我想野生物種里面它為什么能夠抗病？為什么有那么好的抗病能力？

左：九里香

右：咖喱

科學院有很多的植物園，三園兩所，我們從這些植物園里面獲得大量的蕓香科的植物，柑橘就是蕓香科的一個屬。

左：花椒

右：蕓香

所以我們希望從這些野生的種質資源里面找到關鍵的抗病秘訣，就把這些材料從科學院的各個研究所帶到北京，在奧運村這邊的園區(qū)做了很深入的研究。

通過各種各樣的比較基因組學，我們對它基因組進行了解析。另外還有轉錄組數(shù)據(jù)、分子生物學數(shù)據(jù)，最終發(fā)現(xiàn)了一個非常有意思的現(xiàn)象。

在這些感病的材料里面，就是我們所說的甜橙，還有一系列幾千種的樣本，它只有一個PUB21基因，而抗病的材料里面又多出來一個PUB21DN，這DN就是它的另外一個兄弟。

是不是因為這兩個多出來的基因存在，它就有這種抗性的免疫能力，賦予了九里香、咖喱、花椒、蕓香這些物種高抗病原的能力呢？

大家看，我們發(fā)現(xiàn)非常有意思，這兩個雙胞胎基因只差一個氨基酸。

這個氨基酸的差別就像一對雙胞胎的哥哥和弟弟。哥哥是一個感病基因，即易感基因，它的弟弟有個點突變，突變了以后就變成了一個抗病基因。雖然他們兩兄弟其他的都很像，但是有這個點突變就導致了截然相反的功能。

這是我們的假說，還需要驗證，我們就在柑橘里面驗證。當把抗病基因即“弟弟”基因表達在感病的甜橙里面時，我們發(fā)現(xiàn)抗病性非常好。

第3行的這個材料抗病性非常好。它的病癥其實是褪綠斑非常嚴重的，可以看到這個黃色的病斑。然后我們把“哥哥”基因這樣一個感病基因高表達了以后，我們發(fā)現(xiàn)它又更加易感，呈現(xiàn)病入膏肓的這種狀態(tài)，所以我們就非常高興地拿到了這個抗病基因。

有了這個抗病基因就結束了嗎？接下去我們想知道為什么這個感病基因，這個“哥哥”基因為什么那么感病？它是怎么發(fā)揮作用的？

我們發(fā)現(xiàn)它通過給柑橘里面的一個免疫指揮官——叫MYC2的蛋白加上“死亡標簽”，加上標簽的越多，MYC2蛋白就降解得越多。

在野生材料里面沒有那么多的PUB21的感病基因表達，通過這樣的調控作用達到一個平衡。PUB21在我這只手，MYC2是抗病免疫指揮官在我另一只手。

如果感病的材料里面這個很高，那它的免疫指揮官的表達水平就很低，抗病的材料里面剛好顛倒過來。這個感病基因表達水平低，抗病的蛋白免疫指揮官積累就越多，所以它有抗病害能力。

這個就簡單了，我們可以通過現(xiàn)在前沿的生物技術——基因編輯，精確地對這個基因密碼進行修飾。只要我們把“哥哥”基因變成“弟弟”基因就可以抗病了。

我們通過基因編輯實現(xiàn)了這種逆轉，把“哥哥”基因變成了“弟弟”基因，變成了抗病基因，它讓柑橘獲得了免疫能力。

道法自然尋找特效藥

但是柑橘是一個木本植物，做起基因編輯和它的育種過程沒有十年二十年下不來，果農等不及，我們也等不及。

如果這個柑橘黃龍病進展得太快，我們沒有辦法及時發(fā)現(xiàn)治療的藥物，是拯救不了柑橘的.我們保衛(wèi)不了柑橘，那該怎么辦呢？我們還是需要一種特效藥，怎么找特效藥？

我們的想法就是：可以模擬自然界的這種過程，把這個抗病基因MYC2免疫指揮官水平提高，讓這個感病基因水平降低，這樣就能道法自然，學習自然。

我們可以通過一個藥物，阻斷它加“死亡標簽”的過程，加的“死亡標簽”越少，這個蛋白MYC2的免疫的能力就越強，我們可以找這樣的小肽類的藥物。為什么要找小肽呢？

我們知道司美格魯肽只有37個氨基酸，但是它對減肥效果非常好。但這個小肽它是從頭研發(fā)的，我們想能不能從人類的基因組本身來找到這些小肽的編碼。

而且它是抗菌肽，我可以殺死這個病原菌。人類腸道微生物組基因數(shù)量是我們人類細胞的10倍，那么大的海量的數(shù)據(jù)我們該怎么找？

我們就得借助于AI技術，通過一系列的蛋白的互作、小肽結構的模擬、蛋白的相互的作用找到一些候選的小肽。

這些小肽都是來自我們肚子里面，原湯化原食。用自己肚子里來的這個小肽來治療柑橘黃龍病，這樣安全性和高效性可以得到保障。

通過這些高效篩選的AI數(shù)據(jù)，我們建立了這么一個AI

的算法平臺，通過判斷這些小肽的藥物的分子屬性進行快速的高效的分子對接，能夠大大提高在實驗室驗證的反復迭代優(yōu)化的整個過程。

這是我們做的一個動畫，示意了我們是怎么找這個小肽的。

原來我們是“小米加步槍”的水平，也就是說一個一個蛋白、一個一個小肽地去找。但是幾千萬的數(shù)據(jù)量怎么能夠一個個去驗證，所以就得依賴于AI來替我們干活。現(xiàn)在可以看到自動地在走的這些小肽，就是我們做的小肽對接的實驗，這是AI來完成的。

找到這些小肽以后，我們該怎么用呢？

我們想，小孩得病了可以打點滴，就在溫室里面做了打點滴的實驗。我們把藥物打到韌皮部，這個病菌非常特殊，它只在韌皮部里面，就像我們人體的血管里面一樣，所以直接去攻擊這個病原微生物黃龍病菌，效果是非常好的。

我們可以看BSA對照的處理，這個樹很快就死了。我們的藥現(xiàn)在簡稱叫“安普肽”，它的防治效果非常好。這個圖是一個菌量的數(shù)據(jù)，其實它在兩個月的時候效果就非常好，能看到轉綠了的效果。

小肽APP3-14（安普肽）抗病效果顯著

6個月以后我們已經徹底把病樹里面的柑橘黃龍病菌給清除了，而且藥物拿掉了以后點滴不打了，再看它的后續(xù)效果。到現(xiàn)在已經將近兩年的時間，植物體內依然沒有病菌，說明我們把它治愈了。

這還不夠，我們還發(fā)現(xiàn)這個很有意思，為什么效果這么好？我們去激活了一個植物的免疫效果，其實我們的小肽還能給黃龍病菌像電鉆一樣在它的細胞膜上打孔，打了孔以后我們看見這個菌體內的內容物釋放出來了，釋放出來這個菌就死了。

八年磨一劍

經過8年的時間，我們終于發(fā)了這篇《科學》（Science）頂刊的封面文章。

這篇封面文章不容易，過去一年中國只有這一篇是封面文章。我們可以看到這個樹上面有很多的蟲子，這些蟲子正在吸毒或者吐毒，還有若蟲能分泌排泄物。在這邊還有一只成蟲，是長了兩對翅膀的成蟲，它的飛行距離非常遠，有50公里，所以如果有一只蟲子沒有打死，它可以又一次感染新的樹。

《科學》給我們做了一個很好的廣告，所以國內的、國際的很多藥企都來聯(lián)系我們，但是人家說還得看療效，不看廣告看療效。我們還是要做農業(yè)的，要到大田里面去實驗。

我們用的是打點滴的方法，每位同學下去以后裝藥然后掛藥，到田間去給藥。在廣西基本上一個小時渾身都濕透了。

就在這樣的條件下，大家還是開展了很多的田間實驗。經過4個月以后，這些“被判死刑”的柑橘黃龍病感染的樹重獲生機，這是非常了不起的一個發(fā)現(xiàn)。我們對照的樹已經病怏怏了，但是安普肽處理的樹還是重獲生機，而且葉片都表現(xiàn)得非常好。

“陳主任，你們上次在這做的實驗還是有效果的，這些黃樹大部分都冒出新芽來了，只要這批新芽能轉綠正常，說明這是有效果的，你們什么時間過來測一下？”

這個視頻是農民自己給我發(fā)的，不是我們聘請的托。我覺得收到這樣的視頻非常地激動，比發(fā)頂刊更高興。

因為你看到你的科研成果被農民兄弟認可了，你的成果真正地寫在大地上，不光是頂天，我們還要立地；不光是讓我們的這個成果發(fā)表出來，我們還要用這個成果來拯救柑橘園。

所以現(xiàn)在可以看到，我們在贛州確實實現(xiàn)了這個目標，原來感染了柑橘黃龍病的病果糖度不到10，非常酸，我們處理了以后可以達到16。頂級的甜橙差不多就17，我們基本上已經達到頂級甜橙的水平了。

你可以看到這是我們的同事趙平之老師非常享受這個橙汁，效果非常好。

一次給藥以后柑橘坐果率提高了270%左右，坐果率就直接影響它的產量，這幾乎已經恢復到健康水平。果農他原話講就是已經看不出來差別了，這是最樸實的留言。農民自己主動去給我們做監(jiān)測，主動去反饋這個處理的效果，主動給我們搭上了防蟲網(wǎng)，我們非常感動。

作為回報，現(xiàn)在最重要的是把成本降低，給人的藥和給植物的藥最大的差別就是給人的藥可以貴一些，給植物的藥必須便宜。現(xiàn)在一棵樹差不多15塊錢，我們希望降到幾元錢甚至幾毛錢，還是通過微生物所的發(fā)酵能力，用微生物制造的方法大量生產這類的抗菌肽，降低我們的成本，讓果農臉上再現(xiàn)光彩。

過去的8年是我和我的團隊一直在努力的一個目標，我們很高興能夠實現(xiàn)從可防可控到可治的這個重大的突破。我們也歡迎大家包括小朋友，希望以后有機會的話一起加入我們。

我今天穿得很亮色，我覺得奮斗確實是我們青年人本身的時代特征，給了我們機會，給了我們這么一個很重要的世界的難題，讓我們一起來解決，一起來攻克。

最后我們相信，一定能戰(zhàn)勝柑橘黃龍病！

謝謝大家！

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