文｜胡香赟

編輯｜海若鏡

腫瘤之后，慢病領(lǐng)域的大額BD交易也在慢慢出現(xiàn)。

本周，恒瑞醫(yī)藥宣布以5億美元首付款、120億美元里程碑的價(jià)格，將旗下PDE3/4抑制劑HRS-9821的海外權(quán)益以及11個(gè)創(chuàng)新項(xiàng)目的獨(dú)家選擇權(quán)一次性“打包”BD給葛蘭素史克（GSK）。

這筆交易中，11個(gè)創(chuàng)新項(xiàng)目涉及腫瘤、自免等領(lǐng)域，但都是臨床前的管線。其中，價(jià)值最為突出的是HRS-9821，一款用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）的新藥，7月初剛獲批進(jìn)臨床。恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)這款產(chǎn)品，累計(jì)只花了3843萬(wàn)元，而本次BD的5億美元首付款，全部是付給它的，堪稱以小搏大。

HRS-9821能有這樣的結(jié)局，與COPD新藥研發(fā)火熱有很大關(guān)系。

COPD是典型的慢病大適應(yīng)癥，2024年時(shí)全球市場(chǎng)已突破200億美元。不過(guò)，該領(lǐng)域已經(jīng)十多年沒(méi)有迭代的新藥出現(xiàn)了，直到去年6月，美國(guó)FDA終于批準(zhǔn)的首個(gè)新機(jī)制COPD治療藥物就是PDE3/4抑制劑Ensifentrine，來(lái)自英國(guó)制藥公司Verona。就在本月上旬，默沙東已搶先以100億美元價(jià)格將Verona收購(gòu)。

作為傳統(tǒng)的“呼吸”巨頭，GSK原本用于治療COPD的重磅單品“全再樂(lè)”專利即將到期，重金B(yǎng)D一款新藥管線也十分合理。

也正是這筆交易，讓中國(guó)的制藥公司們開(kāi)始意識(shí)到，腫瘤、自免這些明星領(lǐng)域之外，針對(duì)常見(jiàn)病、慢病的下一代療法中或許還潛藏著巨大價(jià)值，“慢熱”的呼吸道領(lǐng)域藥物正是其中之一。

那么，為什么是PDE3/4？恒瑞醫(yī)藥之后，誰(shuí)還有機(jī)會(huì)？

小標(biāo)題1: “確定性單品”引發(fā)的蝴蝶效應(yīng)

就像諾華“半年打一針”的PCSK9長(zhǎng)效降脂藥英克司蘭鈉注射液、衛(wèi)材基于明星靶點(diǎn)URAT1開(kāi)發(fā)的痛風(fēng)新藥多替諾雷片，一個(gè)確定性靶點(diǎn)出現(xiàn)后，勢(shì)必會(huì)引起其他藥企的爭(zhēng)相布局，或自研或購(gòu)買同賽道管線。只是這個(gè)故事的主角，如今輪到了PDE3/4。

COPD是一種由肺組織不可逆損傷造成的呼吸系統(tǒng)疾病。其表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽等，主要風(fēng)險(xiǎn)因素是油煙、粉塵、化學(xué)煙霧，尤其是人類開(kāi)始染上煙癮之后，COPD更是成為呼吸科領(lǐng)域的常見(jiàn)病、全球“第四大死因”，中國(guó)的COPD致死率位居全球榜首。只是，由于在大眾層面的認(rèn)知度不算很高，很多患者在意識(shí)到自己患病、前去就診時(shí)，健康和生活質(zhì)量都已受到嚴(yán)重影響。

產(chǎn)業(yè)角度，COPD治療市場(chǎng)長(zhǎng)期被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等跨國(guó)藥企把持，以長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）、長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（LAMA）和吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）為主導(dǎo)。

圖源：財(cái)通證券

這些藥物絕大多數(shù)只能對(duì)癥，靶向潛在炎癥或延緩疾病進(jìn)展的治療措施有限。之前，LABA+LAMA+ICS的“三聯(lián)療法”一度已被視為COPD治療的終點(diǎn)，其中的代表性產(chǎn)品就是GSK的Trelegy Ellipta，今年一季度的銷售額已達(dá)6.75億英鎊，同比增長(zhǎng)15%。

這種以激素為核心、通過(guò)聯(lián)用提高療效的方式，顯然無(wú)法滿足所有人的需求，尤其是那些持續(xù)經(jīng)歷急性、加重事件的患者，這部分人能占到50%左右。

不過(guò)，隨著科學(xué)界對(duì)COPD發(fā)病機(jī)理的研究不斷深入，更多對(duì)因治療COPD的藥物有望出現(xiàn)。就拿這次交易的主角PDE3/4抑制劑來(lái)說(shuō)，它的“走紅”本質(zhì)上要?dú)w功于Ensifentrine的獲批。

評(píng)價(jià)COPD藥效如何，降低患者出現(xiàn)急性、加重問(wèn)題是一個(gè)很重要的指標(biāo)。臨床結(jié)果顯示，Ensifentrine在降低中重度急性加重率和風(fēng)險(xiǎn)的比例達(dá)到36%-43%。

得益于此，2024年上市半年的銷售額就有4200萬(wàn)美元，今年一季度又增至7130萬(wàn)美元。市場(chǎng)預(yù)測(cè)，到2035年時(shí)Ensifentrine的銷售峰值或達(dá)40億美元。

“PDE3/4抑制劑需求的爆發(fā)，一方面在于COPD領(lǐng)域太久沒(méi)有廣譜的新機(jī)制藥物上市，另一方面在于其機(jī)制的特殊性。”有從事COPD藥物研發(fā)的企業(yè)人士介紹。

PDE分布于人體的各種炎癥細(xì)胞內(nèi)，家族成員多達(dá)11位。其中，抑制PDE3可以起到舒張氣管的作用，抑制PDE4的作用則在于抗炎。

“之前，行業(yè)內(nèi)過(guò)于偏好看重PDE4的抗炎作用了，有不少PDE4單靶點(diǎn)抑制劑在研。但其實(shí)，PDE3擴(kuò)氣管、通氣的作用更明顯，因?yàn)榛颊邭夤軘U(kuò)張后能直接緩解呼吸困難，這是非常大的需求。醫(yī)生角度，COPD類藥物通常要花2、3個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能看出效果，而PDE3擴(kuò)氣管的作用意味著它起效更快，能在幾周內(nèi)更快獲得用藥反饋，從而確定是否可以長(zhǎng)期用藥。Ensifentrine能同時(shí)擴(kuò)氣管和抗炎，且對(duì)PDE3的親和度是PDE4的幾千倍，迅速放量也受益于此。”前述企業(yè)人士認(rèn)為。

COPD藥物的研發(fā)失敗率很高，賽諾菲、羅氏都曾踩過(guò)坑。這也是Ensifentrine上市、Verona被并購(gòu)后，市場(chǎng)給予PDE3/4抑制劑BD預(yù)期的原因。否則，以HRS-9821剛進(jìn)入臨床的開(kāi)發(fā)階段，很難拿到5億美元首付款的“天價(jià)”。

而在HRS-9821授權(quán)出去后，PDE3/4在COPD領(lǐng)域剩下的BD機(jī)會(huì)，基本已經(jīng)是在打明牌了，且大概率將被中國(guó)藥企“包攬”。因?yàn)椋虿季诌@個(gè)領(lǐng)域且進(jìn)度靠前的，都是中國(guó)公司。

圖源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)

其實(shí)相較于恒瑞醫(yī)藥，剩下的兩位玩家正大天晴、海思科的PDE3/4抑制劑研發(fā)進(jìn)展都更快。正大天晴的TQC3721已經(jīng)進(jìn)入3期臨床階段，且就在7月29日剛被CDE納入突破性治療品種；而海思科的HSK39004則已進(jìn)入2期臨床。

而從買方視角，默沙東、GSK都是剛剛布局，羅氏、賽諾菲都有其他機(jī)理的COPD生物制劑在研，其中賽諾菲的核心單品度普利尤單抗才獲批治療COPD不久，輝瑞、強(qiáng)生、諾華過(guò)往在這一領(lǐng)域的布局并不多，是否有興趣還不好說(shuō)。GSK之外，勃林格殷格翰、阿斯利康另兩位“呼吸巨頭”要不要買一款PDE3/4抑制劑，可能是之后的看點(diǎn)。

小標(biāo)題2: 誰(shuí)還有機(jī)會(huì)

當(dāng)然，PDE3/4抑制劑的確定性雖已得到驗(yàn)證，但并不意味著它會(huì)是COPD領(lǐng)域“下一代藥物”中的唯一參與者。除了小分子藥物外，近兩年，布局COPD的生物制劑產(chǎn)品也越來(lái)越多。

COPD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今沒(méi)有被完全確認(rèn)。但行業(yè)通常認(rèn)為，慢性炎癥反應(yīng)是最重要的發(fā)病原因之一，其中研究較多的是由Th2通路介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞水平升高。基于這一路徑，近些年也出現(xiàn)了不少免疫抑制靶向產(chǎn)品，比如靶向IL-4Rα、IL-5、IL-33、TSLP等。

而且，這些不同的機(jī)理中，已經(jīng)有一些成熟產(chǎn)品出現(xiàn)，參與者大多以跨國(guó)藥企為主。

以IL-4Rα為例，其代表性藥物就是前文中提到的度普利尤單抗，在特應(yīng)性皮炎和哮喘領(lǐng)域，這已經(jīng)是一款經(jīng)典“大藥”，2024年的銷售額已突破140億美元。臨床結(jié)果顯示，在COPD適應(yīng)癥上，“達(dá)必妥”可以將患者的中重度急性加重率降低30%-34%。

另一個(gè)代表性產(chǎn)品，是與度普利尤單抗構(gòu)成直接競(jìng)爭(zhēng)的美泊利單抗（IL-5），由GSK研發(fā)，今年5月剛被FDA批準(zhǔn)用于COPD治療，只是在療效數(shù)據(jù)上比度普利尤單抗藥差一些。

前述企業(yè)人士提到，相比之下，TSLP雖然還沒(méi)有針對(duì)COPD適應(yīng)癥的產(chǎn)品獲批，但也值得關(guān)注。因?yàn)椋拔挥诙鄠€(gè)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端”，可直接作用于樹(shù)突狀細(xì)胞、促進(jìn)Th2細(xì)胞成熟，也可作用于廣泛的先天免疫細(xì)胞。

目前，針對(duì)TSLP的COPD藥物多已進(jìn)入臨床，其中進(jìn)展最快的是阿斯利康/安進(jìn)的Tezepelumab。2期臨床顯示，Tezepelumab或許可以覆蓋比度普利尤單抗更多COPD患者。該產(chǎn)品已被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

圖源：財(cái)通證券

除此之外，細(xì)胞療法等更前沿的新藥研發(fā)技術(shù)，也對(duì)COPD多有關(guān)注。該企業(yè)人士提到，以大分子抗體藥物為主的COPD治療產(chǎn)品，核心是通過(guò)抑制纖維化和炎癥發(fā)揮作用，可以解決患者的通氣問(wèn)題，但很難“對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的、結(jié)構(gòu)性損傷造成的肺的換氣能力下降”發(fā)揮作用，而“COPD進(jìn)展到一定程度后，患者的換氣功能都會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”。

而干細(xì)胞療法可以通過(guò)氣道基底層干細(xì)胞修復(fù)肺泡結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)肺纖維化進(jìn)程，或許有望從根源上解決這個(gè)問(wèn)題。今年，海南博鰲首次以官方形式公開(kāi)的干細(xì)胞療法定價(jià)中，就已規(guī)定干細(xì)胞移植單次治療COPD的價(jià)格為15萬(wàn)元。

這也是COPD創(chuàng)新藥物的“通病”，Ensifentrine、生物制劑類新藥的價(jià)格也都不便宜，比如Ensifentrine在美國(guó)的月費(fèi)定價(jià)就要3000美元。相較之下，傳統(tǒng)治療藥物的費(fèi)用一般是一個(gè)月幾百元。

可以預(yù)見(jiàn)，COPD藥物未來(lái)或許將形成“分層選擇”的格局，傳統(tǒng)藥物繼續(xù)承擔(dān)“基礎(chǔ)保障”的角色，創(chuàng)新產(chǎn)品則能夠覆蓋更多難治患者，從而推動(dòng)COPD治療市場(chǎng)在差異化競(jìng)爭(zhēng)中實(shí)現(xiàn)更高效發(fā)展。