文 | 氨基觀察

一紙完整回復函（CRL），讓Replimune市值一夜蒸發近8成，也讓整個溶瘤病毒領域感受到了FDA監管風向轉變所帶來的刺骨寒意。

就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1聯合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請收到了FDA的CRL。FDA認為，IGNYTE臨床試驗未能提供充分的療效證據，并指出不能完全歸因于受試人群的異質性，同時確證性臨床的設計也存在問題。

消息一出，Replimune股價暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因為FDA在試驗中期和后期評審中從未提出過這些問題，且雙方此前已就確證性試驗設計達成共識。

就在半年前，FDA還授予該療法優先審評資格，市場普遍認為獲批只是時間問題，公司也為商業化做好了全面準備，包括商業團隊的招聘和培訓，并建立了分銷渠道。

如今FDA態度180度轉彎，等于把臨床設計完全推翻了。按照BMO資本市場分析師的說法，FDA的“背刺”可能是源于監管機構的新領導層，特別是生物制品評估和研究中心（CBER）的Vinay Prasad。

早在5月份Vinay Prasad上任之際，已經引發了市場對FDA監管轉向的擔憂，他曾長期以“FDA政策批評者”身份活躍于學術界，更是多次質疑FDA的加速審批，認為這已成為藥企繞過科學嚴謹性的后門。

Replimune的遭遇，證明市場的擔憂并非空穴來風。這種監管風向的轉變，也成為了創新藥企必須面對的新現實。

兩大質疑

Replimune原本是有可能為溶瘤病毒療法添一把火的，因為RP1在PD-1耐藥黑色素瘤中實現了突破。

RP1是一款基于工程化單純皰疹病毒（HSV）并經融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）武裝的溶瘤病毒免疫療法，能夠表達GALV-GP R-蛋白和GM-CSF，實現腫瘤殺傷潛力最大化、腫瘤細胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗腫瘤免疫反應。

根據IGNYTE3研究的中期數據，RP1聯合O藥在晚期黑色素瘤中的ORR為32.9%，CR率達15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治療的患者ORR為27.7%，PD-1耐藥人群ORR達35.9%，中位緩解持續時間（DOR）為21.6個月。

對比美國首個獲批的溶瘤病毒療法T-VEC的臨床表現，新一代產品的免疫活性已顯著增強，也為PD-1耐藥后的治療帶來了新的可能性。

1月底，FDA受理RP1+O藥治療晚期黑色素瘤的BLA并授予優先審評資格。

此后，一切都在按計劃進行。優先審查順利推進，制造檢查和周期后期審查會議均已完成，并預計在7月22日迎來PDUFA日期。無論在公司還是市場預期中，RP1獲批上市只是時間問題，公司也已經為商業化做好了準備。

然而，7月22日Replimune卻等來了FDA的CRL。

FDA認為，IGNYTE試驗并非一項充分且良好對照的臨床研究，無法提供有效性的實質性證據。此外，FDA還表示，由于患者群體的異質性，該試驗結果無法得到充分解釋。這意味著，FDA認為這種異質性使得即便觀察到療效，也難以明確歸因于RP1本身，而非其他變量干擾。

FDA還對Replimune的3期確認性試驗設計提出了異議，要求解決與確認性試驗研究設計相關的問題，包括各治療組分的貢獻評估。這意味著，FDA要求明確區分RP1與O藥在聯合療法中的各自療效。

這兩個質疑，既否定了現有數據的解釋力，又對未來試驗提出了更高要求。

FDA出爾反爾？

面對FDA的拒絕，Replimune公司CEO Sushil Patel十分震驚。原因很簡單，RP1此前獲得FDA的突破療法認證和優先審評資格，并且CRL中提及的問題，在中期和后期審評中均未被FDA提出，驗證性試驗設計也已與FDA達成一致。

Replimune表示，確認性試驗IGNYTE-3正在招募患者，預計全球將有超過100個試驗點，招募400名患者。這項試驗正在評估RP1聯合O藥與醫生選擇方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治療后進展的晚期黑色素瘤患者或不適合抗CTLA-4治療的患者中的療效。其主要終點是總生存期，關鍵次要終點是無進展生存期和總緩解率。

而此前Sushil Patel在高盛活動上曾提到，FDA給予了許多指導，其中一個關鍵點就是確保擁有一個真實世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，IGNYTE試驗廣泛的患者入組正是基于此。

如今，監管態度的突然轉變，讓公司措手不及。對此，Replimune計劃緊急申請A類會議，希望在30天內與FDA溝通尋求解決方案。

但是現實挑戰如山：一方面，1/2期試驗的患者群體問題已既成事實，若需補充試驗，可能需要更多時間，重新招募同質化人群；另一方面，3期試驗設計需重新調整，尤其是明確RP1與O藥的療效分工，這意味著3期試驗設計需大幅調整，不僅增加試驗復雜度，還可能推翻原有統計假設和樣本量計算。

這對于一家只有4.8億美元現金儲備的biotech，打擊巨大。資本市場已用腳投票，Replimune股價一日蒸發77%。

在BMO資本市場分析師看來，FDA的“背刺”可能源于監管機構領導層更迭，特別是CBER新主任Vinay Prasad的上任。

畢竟，RP1的上市申請是在前任主任Peter Marks領導下推進的，而新主任的監管理念明顯不同，尤其是對加速審批持批判態度，多次批評指出，加速審批已成為藥企繞過科學嚴謹性的后門。

也正因此，有市場人士指出，臨床方案是上一屆領導班子定的，這一屆FDA明顯收緊，收到CRL也在情理之中。

這種監管風向的突變，讓Replimune的數年努力和巨額投入，懸于一線。

改朝換代的啟示

Replimune并非孤例。

就在7月11日，FDA以 “缺乏支持數據” 為由，拒絕了Capricor用于治療杜氏肌營養不良癥相關心肌病的細胞療法Deramiocel。

Capricor公司CEOLinda Marbán同樣表示驚訝，指出在被拒絕之前 “審查進展順利，沒有出現重大問題”，成功通過許可前檢查和完成中期審查。

種種跡象表明，在Vinay Prasad領導下的CBER，正在對臨床試驗的嚴謹性提出更高要求，尤其針對“加速審批”這類基于早期數據的通道。

事實上，早在5月份Vinay Prasad上任之際，已經引發了市場對FDA監管轉向的擔憂。畢竟，Vinay Prasad長期以“FDA政策批評者”身份活躍于學術界，曾質疑FDA的加速審批程序，縱容藥企用替代終點掩蓋療效不足。

而基因療法、細胞治療等前沿領域多依賴FDA的加速審批通道，Peter Marks在執掌CBER十余年間，推動了22種基因療法上市，還大力推動罕見病藥物的加速批準。

隨著Vinay Prasad上任，市場擔心監管收緊，現有管線的研發周期、成本、風險將大幅上升，甚至可能面臨撤回風險。因此，Vinay Prasad上任消息傳出的當天，在恐慌情緒驅動下，美股生物科技板塊上演暴跌一幕，XBI在幾個小時內暴跌超過5%，疫苗和基因療法公司股價集體下挫。

目前來看，市場的擔憂并非空穴來風。Replimune的遭遇更是給所有創新藥企敲響了警鐘，在FDA領導層更迭的背景下，監管標準的連貫性正在斷裂，曾經達成共識的臨床設計，也可能在新主任上任后面臨顛覆性質疑。

不只是海外藥企，對志在出海的國內藥企來說，也要做到臨床試驗設計更嚴謹，與監管機構的溝通要更細致深入。同時，面對不可控的監管風險，藥企還要儲備充足現金、拓展多元市場，用數據和實力來抵御黑天鵝事件的沖擊。

監管趨嚴并非壞事，科學嚴謹性永遠是藥品安全的基石。然而，FDA手握新藥審批生殺大權，如何保持政策連貫性，并在科學與創新間取得平衡，對藥企的臨床試驗推進、市場預期至關重要。

一朝天子一朝臣的黨爭游戲，在華盛頓不斷上演，如果更是蔓延至FDA這類機構。而藥企能做的，是讓自己足夠強大，無懼任何風向轉變。