本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：鄭曉，題圖來自：AI生成

FDA 的一則舉動(dòng)引發(fā)藥圈轟動(dòng)。

7月10日，F(xiàn)DA 一次性公布了202封完整的回復(fù)函（CRL），涵蓋2020年至2024年間最終獲批的202個(gè)藥物。

CRL是對(duì)藥物批準(zhǔn)請(qǐng)求的拒絕，可能出于多種原因而發(fā)布，例如安全性或有效性問題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問題。機(jī)構(gòu)信函列出了申辦方的不足之處，有時(shí)還包括解決問題的建議。

換言之，這些藥物雖曾在審評(píng)過程中遭遇波折，但最終仍順利上市；而未獲批準(zhǔn)項(xiàng)目的CRL則未予公開。

即便如此，這一消息仍足夠震撼。因?yàn)榘研藕呐c公司披露CRL新聞逐句對(duì)照，相當(dāng)于有了一個(gè)了解藥企公共信用的問題。

透過這些文件，外界也確實(shí)得以窺見藥企在面對(duì)CRL時(shí)的不同態(tài)度：

少數(shù)企業(yè)即便身為上市公司，也選擇不披露收到的CRL；部分企業(yè)則在外部聲明中對(duì) CRL的問題輕描淡寫……

不難預(yù)見，隨著更多CRL的公開，藥企對(duì)外界披露的信息越來越透明。

這正契合FDA的初明。正如FDA局長(zhǎng)Marty Makary所言：“過去藥企仿佛在審批迷宮中猜謎，資本與創(chuàng)新都需要可預(yù)測(cè)性。今天我們所推動(dòng)的透明革命，終將讓有效療法更快抵達(dá)患者。”

避而不談的少數(shù)者

是否公布CRL，并不能說明問題。因?yàn)椋盏竭@封信的公司，可以宣布或不宣布其藥物被拒絕以及原因。說白了，藥企沒有義務(wù)透露完整回復(fù)函的全部性質(zhì)，大多數(shù)這樣做是因?yàn)樗麄儗?duì)股東負(fù)責(zé)。

當(dāng)然，結(jié)果來看，公開CRL是常態(tài)。“大多數(shù)CRL都得到了很好的披露”。Evercore ISI的分析師在研究完202份CRL后指出。原因也不難理解，“好的公司沒有動(dòng)機(jī)去耍花招”，因?yàn)槿绻麄兊乃幬锿ㄟ^ FDA 的審查，信息最終都會(huì)被披露出來。

但也有少部分公司是例外，幾家公司的新聞稿“沒有完全捕捉到”。例如康方生物的PD-1派安普利單抗，雖然在2025年獲批，但期間實(shí)際上也收到過CRL。

而根據(jù)海外媒體ApexOnco所說，該藥物從未發(fā)布過CRL新聞稿。

ApexOnco表示，業(yè)內(nèi)一直推測(cè)它收到了CRL，因?yàn)?021年遞交BLA后便再無音訊，期間又因疫情管控導(dǎo)致多次延遲；與此同時(shí)，康方生物已將重心轉(zhuǎn)向雙抗管線，對(duì)該單抗的開發(fā)不再優(yōu)先。

而真實(shí)的CRL ，則揭示了一連串事件：先是因“重大增補(bǔ)”導(dǎo)致審評(píng)延期，隨后遭遇疫情障礙，最終在遞交近三年后、PDUFA日期過去18個(gè)月才收到回復(fù)函。

信中指出，目前AK105在轉(zhuǎn)移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數(shù)據(jù)顯示未能顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療，因此不符合加速批準(zhǔn)條件，建議開展一項(xiàng)包含足夠美國(guó)患者的多區(qū)域隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以PFS和OS為終點(diǎn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效和安全性。

在生產(chǎn)基礎(chǔ)方面，F(xiàn)DA認(rèn)為康方生物目前尚無充足、可控且穩(wěn)定的生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù)，用于生產(chǎn)AK105，需提供數(shù)據(jù)和信息。

回復(fù)內(nèi)容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進(jìn)行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。

值得慶幸的是，派安普利單抗最終證明了自己。正如上文所說，派安普利單抗獲FDA批準(zhǔn)，分別為單藥治療成人轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌，以及聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療。

對(duì)關(guān)鍵問題輕描淡寫

相比于少數(shù)者避而不談，更值得關(guān)注的可能是藥企的口徑與FDA口徑不統(tǒng)一的問題。避重就輕，是部分藥企會(huì)出現(xiàn)的情況。

例如，吉利德的TROP-2 ADC藥物Trodelvy就曾出現(xiàn)類似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德對(duì)外界的口徑，僅涉及CMC問題。

從該情況來看，情況并不嚴(yán)重。所謂CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等。在新藥的審批中，CMC是經(jīng)常出現(xiàn)的問題，也是容易整改的問題。

但從FDA公開的資料來看，雖然Trodelvy在事后獲得了批準(zhǔn)，但當(dāng)時(shí)遇到的挑戰(zhàn)，比吉利德公開的信息要更嚴(yán)峻。一方面，是CMC的問題，比想象中要大，CRL引用了許多制造細(xì)節(jié)，包括在生產(chǎn)設(shè)施中發(fā)現(xiàn)“令人反感的條件”，但這些信息大部分被刪減了。另外，F(xiàn)DA還關(guān)心關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量和免疫原性的問題。

當(dāng)然，類似情形的不只是吉利德，包括輝瑞也出現(xiàn)了類似的情形。

2022年，輝瑞的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素遇到了意想不到的挫折，當(dāng)時(shí)FDA拒絕了Ngenla（somatrogon）的上市申請(qǐng)。鑒于該藥物已經(jīng)在日本、澳大利亞和加拿大獲得批準(zhǔn)，CRL令人驚訝。

而輝瑞的公告，只是提到了收到CRL的結(jié)果，并沒有提供FDA反饋的具體信息。而根據(jù)最新披露的信息來看，當(dāng)時(shí)FDA的擔(dān)心問題其實(shí)讓Ngenla充滿了不確定性。

原因是，F(xiàn)DA注意到，3期開放標(biāo)簽試驗(yàn)中的單個(gè)個(gè)體，年化身高速度（AHV）“令人擔(dān)憂地降低”——換句話說，他們的增長(zhǎng)已經(jīng)放緩。

“沒有足夠的隨訪數(shù)據(jù)來確定該患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我們認(rèn)為由于免疫原性導(dǎo)致的有效性減弱目前是一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)，”FDA在信中解釋說。

因此，F(xiàn)DA要求輝瑞“保證，由Ngenla引起的抗藥抗體形成預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)Ngenla實(shí)現(xiàn)的長(zhǎng)期生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，也不會(huì)干擾其他重組人生長(zhǎng)激素制劑。”

當(dāng)然，輝瑞最終提交的數(shù)據(jù)，應(yīng)該打消了FDA的疑慮，畢竟獲得了批準(zhǔn)。但如果市場(chǎng)知曉一切，期間的心態(tài)或許又會(huì)完全不一樣。

FDA推動(dòng)的透明革命

上述問題并非個(gè)案。

FDA 研究人員在 2015 年的一份分析中指出，申辦方在公開宣布申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)時(shí)，刻意回避了 FDA 對(duì)安全性與有效性85%的具體擔(dān)憂。

此外，當(dāng) FDA 要求開展新的安全性或有效性臨床試驗(yàn)時(shí)，約40%的藥企未披露這一關(guān)鍵信息。

由此產(chǎn)生兩大弊端：

第一，藥企歪曲事實(shí)。FDA表示，由于歷來不為未決申請(qǐng)發(fā)布CRL，申辦方常向利益相關(guān)者和公眾曲解 FDA的決策理由；當(dāng)被要求舉例時(shí)，HHS發(fā)言人拒絕置評(píng)。

第二，行業(yè)無法共享教訓(xùn)。關(guān)鍵信息未公開，導(dǎo)致企業(yè)重復(fù)犯錯(cuò)。

正因如此，F(xiàn)DA正推動(dòng)CRL的公開披露。未來，更多CRL將被發(fā)布，新藥審批信息將更加透明。

這也意味著，除商業(yè)秘密外，藥企信息將面臨更大曝光，從而倒逼行業(yè)走向透明革命。

當(dāng)然，對(duì)于藥企而言，不應(yīng)只是在被動(dòng)情況下完成這一切，同時(shí)也應(yīng)該主動(dòng)作為。遮遮掩掩只會(huì)讓投資者用腳投票，讓患者為信任成本買單。信息越透明，估值越真實(shí)，行業(yè)才能走得越遠(yuǎn)。

中國(guó)藥企，也要加油了。

本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：氨基君

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