文｜氨基觀察

FDA 的一則舉動引發藥圈轟動。

7月10日，FDA 一次性公布了202封完整的回復函（CRL），涵蓋2020年至2024年間最終獲批的202個藥物。

CRL是對藥物批準請求的拒絕，可能出于多種原因而發布，例如安全性或有效性問題、生產缺陷和生物等效性問題。機構信函列出了申辦方的不足之處，有時還包括解決問題的建議。

換言之，這些藥物雖曾在審評過程中遭遇波折，但最終仍順利上市；而未獲批準項目的CRL則未予公開。

即便如此，這一消息仍足夠震撼。因為把信函原文與公司披露CRL新聞逐句對照，相當于有了一個了解藥企公共信用的問題。

透過這些文件，外界也確實得以窺見藥企在面對CRL時的不同態度：

少數企業即便身為上市公司，也選擇不披露收到的CRL；部分企業則在外部聲明中對 CRL的問題輕描淡寫……

不難預見，隨著更多CRL的公開，藥企對外界披露的信息越來越透明。

這正契合FDA的初明。正如FDA局長Marty Makary所言："過去藥企仿佛在審批迷宮中猜謎，資本與創新都需要可預測性。今天我們所推動的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者。"

/ 01 / 避而不談的少數者

是否公布CRL，并不能說明問題。因為，收到這封信的公司，可以宣布或不宣布其藥物被拒絕以及原因。說白了，藥企沒有義務透露完整回復函的全部性質，大多數這樣做是因為他們對股東負責。

當然，結果來看，公開CRL是常態。"大多數CRL都得到了很好的披露"。Evercore ISI的分析師在研究完202份CRL后指出。原因也不難理解，"好的公司沒有動機去耍花招"，因為如果他們的藥物通過 FDA 的審查，信息最終都會被披露出來。

但也有少部分公司是例外，幾家公司的新聞稿"沒有完全捕捉到"。例如康方生物的PD-1派安普利單抗，雖然在2025年獲批，但期間實際上也收到過CRL。

而根據海外媒體ApexOnco所說，該藥物從未發布過CRL新聞稿。

ApexOnco表示，業內一直推測它收到了CRL，因為2021年遞交BLA后便再無音訊，期間又因疫情管控導致多次延遲；與此同時，康方生物已將重心轉向雙抗管線，對該單抗的開發不再優先。

而真實的CRL ，則揭示了一連串事件：先是因"重大增補"導致審評延期，隨后遭遇疫情障礙，最終在遞交近三年后、PDUFA日期過去18個月才收到回復函。

信中指出，目前AK105在轉移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數據顯示未能顯著優于現有治療，因此不符合加速批準條件，建議開展一項包含足夠美國患者的多區域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點，進一步驗證其臨床療效和安全性。

在生產基礎方面，FDA認為康方生物目前尚無充足、可控且穩定的生產細胞庫，用于生產AK105，需提供數據和信息。

回復內容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。

值得慶幸的是，派安普利單抗最終證明了自己。正如上文所說，派安普利單抗獲FDA批準，分別為單藥治療成人轉移性非角化性鼻咽癌，以及聯合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復發或轉移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療。

/ 02 / 對關鍵問題輕描淡寫

相比于少數者避而不談，更值得關注的可能是藥企的口徑與FDA口徑不統一的問題。避重就輕，是部分藥企會出現的情況。

例如，吉利德的TROP-2 ADC藥物Trodelvy就曾出現類似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德對外界的口徑，僅涉及CMC問題。

從該情況來看，情況并不嚴重。所謂CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產工藝、雜質研究、質量研究及穩定性研究等。在新藥的審批中，CMC是經常出現的問題，也是容易整改的問題。

但從FDA公開的資料來看，雖然Trodelvy在事后獲得了批準，但當時遇到的挑戰，比吉利德公開的信息要更嚴峻。一方面，是CMC的問題，比想象中要大，CRL引用了許多制造細節，包括在生產設施中發現"令人反感的條件"，但這些信息大部分被刪減了。另外，FDA還關心關于產品質量和免疫原性的問題。

當然，類似情形的不只是吉利德，包括輝瑞也出現了類似的情形。

2022年，輝瑞的長效生長激素遇到了意想不到的挫折，當時FDA拒絕了Ngenla（somatrogon）的上市申請。鑒于該藥物已經在日本、澳大利亞和加拿大獲得批準，CRL令人驚訝。

而輝瑞的公告，只是提到了收到CRL的結果，并沒有提供FDA反饋的具體信息。而根據最新披露的信息來看，當時FDA的擔心問題其實讓Ngenla充滿了不確定性。

原因是，FDA注意到，3期開放標簽試驗中的單個個體，年化身高速度（AHV）"令人擔憂地降低"——換句話說，他們的增長已經放緩。

"沒有足夠的隨訪數據來確定該患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我們認為由于免疫原性導致的有效性減弱目前是一個潛在風險，"FDA在信中解釋說。

因此，FDA要求輝瑞"保證，由Ngenla引起的抗藥抗體形成預計不會對Ngenla實現的長期生長產生影響，也不會干擾其他重組人生長激素制劑。"

當然，輝瑞最終提交的數據，應該打消了FDA的疑慮，畢竟獲得了批準。但如果市場知曉一切，期間的心態或許又會完全不一樣。

/ 03 / FDA推動的透明革命

上述問題并非個案。

FDA 研究人員在 2015 年的一份分析中指出，申辦方在公開宣布申請未獲批準時，刻意回避了 FDA 對安全性與有效性85%的具體擔憂。

此外，當 FDA 要求開展新的安全性或有效性臨床試驗時，約40%的藥企未披露這一關鍵信息。

由此產生兩大弊端：

第一，藥企歪曲事實。FDA表示，由于歷來不為未決申請發布CRL，申辦方常向利益相關者和公眾曲解 FDA的決策理由；當被要求舉例時，HHS發言人拒絕置評。

第二，行業無法共享教訓。關鍵信息未公開，導致企業重復犯錯。

正因如此，FDA正推動CRL的公開披露。未來，更多CRL將被發布，新藥審批信息將更加透明。

這也意味著，除商業秘密外，藥企信息將面臨更大曝光，從而倒逼行業走向透明革命。

當然，對于藥企而言，不應只是在被動情況下完成這一切，同時也應該主動作為。遮遮掩掩只會讓投資者用腳投票，讓患者為信任成本買單。信息越透明，估值越真實，行業才能走得越遠。

中國藥企，也要加油了。