7月11日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院彭勃、饒艷霞團隊與上海市第六人民醫(yī)院曹立團隊合作，在《科學(xué)》（Science）發(fā)表最新研究，首次證實通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病性小膠質(zhì)細胞，可成功阻斷成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細胞腦白質(zhì)病（簡稱ALSP）的病程進展。

《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表上海學(xué)者的這項最新研究。上海市第六人民醫(yī)院 供圖

ALSP是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，患者成年后發(fā)病，平均生存期僅3-6.8年。突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞功能異常，數(shù)量銳減且從“大腦保衛(wèi)者”變?yōu)椤捌茐恼摺保l(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘、軸突腫脹、認知與運動功能退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失。之前，全球尚無明確的有效治療手段，患者往往在病情進展中喪失自理能力，生存質(zhì)量極差。

該研究不僅在動物模型中實現(xiàn)超90%的小膠質(zhì)細胞高效替換，更在8例ALSP患者中完成兩年隨訪，證明傳統(tǒng)骨髓細胞移植（tBMT）可通過機制創(chuàng)新實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞替換，阻止患者病情惡化，這標志著我國在小膠質(zhì)細胞替換領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位。

早在2020年，彭勃教授團隊就首次提出“小膠質(zhì)細胞替換策略”，這一顛覆傳統(tǒng)的“細胞乾坤大挪移”創(chuàng)新療法開發(fā)出三種路徑：Mr BMT（骨髓供體替換），清除病變細胞后植入健康骨髓細胞，細胞穿越血腦屏障分化為小膠質(zhì)細胞，小鼠模型中替換效率超92%；Mr PB（外周血供體替換），利用更易獲取的外周血細胞，替換效率達80%；Mr MT（局部定點移植），精準替換特定腦區(qū)細胞，減少對其他區(qū)域干擾。這一系列策略突破了傳統(tǒng)骨髓移植無法高效替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的瓶頸，提出小膠質(zhì)細胞替換干預(yù)策略的概念，為細胞療法奠定基礎(chǔ)。

此次研究首次完成了模擬人類ALSP病理的關(guān)鍵動物模型構(gòu)建。同時，研究還首次證明，ALSP患者CSF1R基因突變導(dǎo)致內(nèi)源小膠質(zhì)細胞競爭力下降，使傳統(tǒng)骨髓移植無需輔助藥物即可實現(xiàn)等效的替換效率。在8例患者中開展基于tBMT的小膠質(zhì)細胞替換治療后，PET成像（正電子發(fā)射計算機斷層掃描）顯示小膠質(zhì)細胞代謝顯著提升，MRI（磁共振成像）證實腦結(jié)構(gòu)損傷停止進展，多個運動功能量表和認知測試指標穩(wěn)定或改善，在人類患者中系統(tǒng)驗證了小膠質(zhì)細胞替換療法的臨床可行性與長期療效。

此次研究首次提供了基于臨床數(shù)據(jù)的實證證據(jù)，證明小膠質(zhì)細胞替換不僅在動物實驗中有效，還能在人類患者中帶來實質(zhì)性的治療獲益。上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師曹立表示，這也標志著在臨床上掌握了一種可以穩(wěn)定控制ALSP進展的有效干預(yù)手段，有望攻克這類臨床“絕癥”。

彭勃說，研究團隊開創(chuàng)的小膠質(zhì)細胞替換這一全新治療領(lǐng)域，證明其能真正幫助患者。此外，其研究團隊的重點并不局限于研究ALSP這一疾病，更重要的是以該疾病的臨床治療為突破口，驗證小膠質(zhì)細胞替換策略的臨床有效性，以便該技術(shù)在今后更多疾病中展開運用。未來，計劃將該技術(shù)拓展至更多以小膠質(zhì)細胞功能異常為核心的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，推動“細胞修復(fù)大腦”從實驗室走向更多臨床場景。

這一研究由復(fù)旦大學(xué)與上海市第六人民醫(yī)院的研究團隊合作完成，鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈為論文共同第一作者，饒艷霞、曹立、彭勃為論文共同通訊作者。