《科創(chuàng)板日報》3月5日訊（記者 徐紅）基因治療因為通常具有“一次性治愈”的神奇療效而被譽(yù)為是醫(yī)療界的天花板，吸引了無數(shù)制藥企業(yè)及資本的蜂擁而入。然而就在最近，多則“利空”消息的傳出讓這一新興療法的未來蒙上了一層陰影。

近日，輝瑞公司宣布停止B型血友病基因療法Beqvez的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。Beqvez在2024年4月26日才獲得FDA批準(zhǔn)，上市不到一年就黯然退市，完全不在業(yè)界的預(yù)期之內(nèi)。

更讓人唏噓的是，在輝瑞宣布退出的前一天，曾經(jīng)風(fēng)光無限的基因療法明星企業(yè)藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）也宣布以2900萬美元的價格，將自己賣給了凱雷集團(tuán)和SK資本，即使對賭成功，最高也僅獲得1億美元。而在巔峰時期，藍(lán)鳥生物的市值一度逼近300億美元。

兩家公司不約而同作出的決定，再次激發(fā)了業(yè)界對于天價的基因療法如何才能走通其商業(yè)化路徑的思考和討論。

▌AAV基因療法火熱

基因療法可分為廣義與狹義兩種，包含的項目甚廣。目前常見的分類方法是將細(xì)胞和基因治療合稱為細(xì)胞基因治療（cell and gene therapies，CGT），也就是我們所說的廣義的基因治療。

比如像輝瑞的Beqvez就是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法，而藍(lán)鳥生物現(xiàn)在一共有三款獲批的基因療法產(chǎn)品，包括兩款慢病毒載體（LVV）基因療法和一款CAR-T細(xì)胞療法。

狹義的基因療法則特指基因遞送治療，其中以病毒和質(zhì)粒DNA為載體的基因治療產(chǎn)品較為常見。常用的病毒載體包括腺病毒（AdV）、腺相關(guān)病毒（AAV）、逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）和慢病毒（LV）。

近年來，以AAV為載體的基因治療憑借其技術(shù)優(yōu)勢逐漸成為最炙手可熱的研究方向之一。特別是自2017年FDA批準(zhǔn)羅氏/Spark Therapeutics的Luxturna以后發(fā)展開始提速，截止目前全球已有8款獲批上市的產(chǎn)品（包括兩款退市產(chǎn)品）。

國內(nèi)盡管起步較晚，但從2021年以來，本土AAV基因治療企業(yè)便如雨后春筍般迎來了一波“爆發(fā)潮”。據(jù)不完全統(tǒng)計，迄今國內(nèi)已有近50款A(yù)AV基因藥物IND申報獲批。其中，至少7款進(jìn)入III期臨床，包括諾華的Zolgensma。

近日，科創(chuàng)板上市公司特寶生物（688278.SH）發(fā)布公告稱，其全資子公司伯賽基因擬以自有資金收購Skyline Therapeutics Limited（簡稱“九天生物”）及其下屬公司資產(chǎn)，交易對價包括1500萬美元（約1.09億元人民幣）的合并對價及最高不超過4300萬美元（約3.12億元人民幣）的開發(fā)和銷售里程碑款等。本次交易完成后，九天生物將成為伯賽基因的全資子公司。

公開資料顯示，九天生物通過子公司攬月生物重點(diǎn)布局了AAV基因療法，其研發(fā)管線覆蓋眼科、神經(jīng)、心血管和代謝等疾病領(lǐng)域，多個創(chuàng)新基因治療項目已獲得中、美監(jiān)管批準(zhǔn)開展臨床試驗。

在AAV基因治療領(lǐng)域中，輝瑞公司其實(shí)是較早展開探索的一家MNC。早在2014年，輝瑞就與Spark Therapeutics達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)針對B型血友病基因療法SPK-9001（Beqvez）。

此后繼續(xù)加大布局，包括在2016年，以6.45億美元的總金額收購Bamboo Therapeutics，開發(fā)基于AAV9載體的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法PF-06939926；2017年又與 Sangamo Therapeutics 合作啟動A型血友病基因療法SB-525（PF-07055480）的臨床研究。

然而，受限于技術(shù)安全性、市場接受度以及競爭壓力等原因，輝瑞“致力成為基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者”的努力并沒有得到預(yù)期的結(jié)果，無奈之下公司只能調(diào)整戰(zhàn)略。

其中，DMD基因療法PF-06939926因III期臨床試驗未達(dá)主要臨床終點(diǎn)而失敗，輝瑞隨后在2024年中終止了該療法的開發(fā)。

在血友病基因療法方面，輝瑞更是做出了一個又一個令市場大感意外的決策。在此次官宣Beqvez的退市之前，輝瑞在去年12月還終止了一款即將提交上市申請的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec（SB-525）的合作，將其全球權(quán)益退回給了Sangamo Therapeutics。

針對此次Beqvez的退市，據(jù)輝瑞公司表示，主要原因是“患者和醫(yī)生對血友病基因療法興趣有限”。自2024年4月26日獲批以來，還沒有患者接受過商業(yè)化的Beqvez治療。

事實(shí)上，不僅僅是輝瑞，另一家跨國藥企羅氏也因項目進(jìn)展不及預(yù)期，近年來多次對旗下的基因治療管線做出戰(zhàn)略收縮，包括放棄了2019年收購Spark Therapeutics時繼承的兩款血友病基因治療候選藥物（SPK-8011和SPK-8016）。

據(jù)公開資料，SPK-8011和SPK-8016都是基于AAV病毒載體傳導(dǎo)人源因子VIII基因的基因療法。

▌商業(yè)化瓶頸在哪？

實(shí)力強(qiáng)大如輝瑞、羅氏均屢屢遇挫，這不免讓人對AAV基因療法的未來前景產(chǎn)生了疑慮。但對此，從事基因治療藥物研發(fā)多年的秦飛（化名）卻沒有太多的擔(dān)憂。

“就輝瑞、羅氏的遭遇而言，我認(rèn)為問題主要還是出在商業(yè)化層面，而非技術(shù)問題。FDA/EMA能夠批準(zhǔn)這些藥物上市，表明其對于患者的風(fēng)險收益比和質(zhì)量保證方面已經(jīng)能夠符合對于藥物的要求。”秦飛表示，目前已經(jīng)上市的幾款A(yù)AV基因療法的商業(yè)化表現(xiàn)分化明顯。既有輝瑞B(yǎng)eqvez這樣的因賣得不好不得不退市的產(chǎn)品，但也不乏備受市場追捧的暢銷品種。

“比如Sarepta Therapeutics的DMD療法Elevidys，即便定價高達(dá)320萬的美金，上市后銷售額依然亮眼。”秦飛告訴《科創(chuàng)板日報》記者。

Elevidys是全球首款獲批上市的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因療法，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)，并于同年8月正式上市銷售。公司披露的財務(wù)數(shù)據(jù)顯示，2024年，Elevidys全年凈收入達(dá)到8.208億美元，加上2023年的2億美元總銷售額，自推出以來，Elevidys的銷售總額已經(jīng)超過10億美元。Sarepta預(yù)計，2025年其全年銷售額還將進(jìn)一步攀升至29億-31億美元。

除此之外，諾華針對SMA的Zolgensma是另一款成功實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化的基因治療產(chǎn)品，2021年銷售額達(dá)到了13.51億美元，并在隨后幾年繼續(xù)保持超10億美元的年銷售額，成為首款達(dá)到“10億美元俱樂部”的AAV基因治療藥物。

“基因療法雖然在理論上具有巨大的潛力，但其商業(yè)化在現(xiàn)階段仍受限于成本和適應(yīng)癥范圍。”泰康資產(chǎn)投資總監(jiān)段錚進(jìn)一步指出。

他告訴記者，基因療法是一種特殊的藥物，生產(chǎn)過程復(fù)雜，需要人工操作。加上病毒載體如AAV的生產(chǎn)效率低、質(zhì)量控制嚴(yán)苛，導(dǎo)致產(chǎn)能受限，因此生產(chǎn)成本相當(dāng)昂貴。此前有數(shù)據(jù)顯示，在美國AAV病毒大規(guī)模生產(chǎn)成本平均高達(dá)80萬美元/人。

“高昂的生產(chǎn)成本決定了基因療法的目標(biāo)人群只能是那些支付意愿很強(qiáng)的病人群體。”段錚表示，以杜氏肌營養(yǎng)不良癥為例，在Elevidys獲批之前，病人長期以來都缺乏有效的治療方法，而Elevidys的獲批可以說是為DMD患者帶來了新的希望。

反觀血友病這一適應(yīng)癥，不僅是輝瑞的Beqvez，另外兩款獲批的基因療法Hemgenix和Roctavian其實(shí)也都在上市后遇到了商業(yè)化瓶頸，銷售頗為慘淡。歸根究底，還是因為從傳統(tǒng)的凝血因子替代療法到羅氏的雙特異性抗體藥物Hemlibra，血友病患者并不缺少可以選擇的治療用藥。

“所以不管是開發(fā)基因療法還是其它藥物，我們依舊要回到那個最核心的問題，患者花這么多錢到底能獲得什么顯著的益處？或者說，你這個藥對比標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care，soc）或者其他藥物究竟是好在哪里？”秦飛說。

“基因療法大多定價超百萬美元，甚至更高，因此在患者不是‘非用不可’的情況下，如果你這個藥沒有展現(xiàn)出壓倒性的競爭力，那么很可能患者、醫(yī)生以及保險公司都不會買單。”段錚對此亦表示認(rèn)同。

分析國內(nèi)企業(yè)布局不難發(fā)現(xiàn)，雖然AAV基因療法針對的適應(yīng)癥已開始趨于多樣化，但目前仍主要扎推在血友病和眼科疾病兩大熱門方向。

段錚告訴《科創(chuàng)板日報》記者，血友病雖然也屬于罕見病，但相比脊髓性肌萎縮癥（SMA）等疾病而言，患者數(shù)量會更多，加上以AAV為載體的血友病基因治療技術(shù)發(fā)展較為成熟、在國內(nèi)血友病藥物多數(shù)還會被納入醫(yī)保目錄等原因，因此不難理解為何企業(yè)會將其視為一個主戰(zhàn)場。

較大的適應(yīng)癥對于藥企的吸引力自不待言。在血友病領(lǐng)域，即便是羅氏也并未放棄對血友病基因療法的探索，在剝離低效管線之后重新聚焦新技術(shù)，開發(fā)全新的基因療法。

未來在國內(nèi)AAV基因治療領(lǐng)域，到底有誰能夠最終跑出，答案或許在不久的將來就會揭曉。

（科創(chuàng)板日報記者 徐紅）