文｜追問nextquestion

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，治療慢性疼痛始終是一個臨床挑戰(zhàn)。盡管科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了無數(shù)個致痛分子靶點，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為無成癮性、安全性更高的止痛藥物的嘗試，卻鮮有突破。

這背后的一個關(guān)鍵原因在于，疼痛治療不僅僅是靶向單一分子的問題，更涉及到神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和靶組織之間的復(fù)雜互動。傳統(tǒng)的藥物治療往往忽視了這一系統(tǒng)性的動態(tài)，而近年來，生物電子藥物的興起為我們提供了新的視角和解決方案。

本文旨在探討如何通過神經(jīng)調(diào)節(jié)來直接影響器官的功能，繞過傳統(tǒng)藥物治療中常見的副作用。我們將特別關(guān)注針灸這一古老技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的重生及其在系統(tǒng)性疾病管理中的應(yīng)用潛力。通過分析最新的研究進展，文章將揭示針灸如何激活特定的自主神經(jīng)通路（軀體-自主神經(jīng)反射激活交感/副交感神經(jīng)通路），有效控制炎癥反應(yīng)和其他復(fù)雜疾病狀態(tài)。

此外，結(jié)合美國國立衛(wèi)生研究院資助的SPARC計劃，本文也將探討未來針灸研究和神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的發(fā)展方向，旨在為臨床醫(yī)生和研究人員提供新的治療思路和科學(xué)洞見。

在神經(jīng)、免疫和組織交互作用中尋找新的治療策略

在疾病的發(fā)展過程中，人體并非孤立的分子靶點，而是一個涉及神經(jīng)、免疫和靶組織整體動態(tài)互動的系統(tǒng)。錯綜復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)不僅聯(lián)結(jié)著大腦與脊髓，還與免疫系統(tǒng)及全身各大器官密切相連，通過細微的電信號調(diào)節(jié)著它們的功能。當這些信號出現(xiàn)問題時，就可能導(dǎo)致器官功能障礙，進而引發(fā)疼痛、乃至高血壓、心臟病、尿失禁及胃腸道疾病等多種疾患。

相比于傳統(tǒng)藥物治療，直接通過外周神經(jīng)刺激向靶器官傳遞信號，可以有效避免中間環(huán)節(jié)可能帶來的副作用。近年來，調(diào)節(jié)神經(jīng)-器官相互作用的醫(yī)療設(shè)備成為越來越重要的治療選擇，這種方式也被稱為“生物電子藥物”。

然而，目前市面上的商業(yè)化設(shè)備很難模擬出正常健康人的神經(jīng)纖維放電模式。這主要是因為我們對外周神經(jīng)環(huán)路的生理功能了解不夠充分，我們也尚未完全了解單根神經(jīng)纖維的分布軌跡及其神經(jīng)環(huán)路。

僅根據(jù)大體的外周神經(jīng)系統(tǒng)的描述，例如交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，來開發(fā)神經(jīng)刺激設(shè)備是不夠的。這是因為我們的神經(jīng)系統(tǒng)高度異質(zhì)化，每一個細節(jié)都可能影響治療的效果與安全性。以迷走神經(jīng)為例，頸部有約100,000根神經(jīng)纖維。其中，粗的A類和B類纖維的直徑是無髓C類纖維的10-20倍，具有較低的電刺激閾值，因此對刺激的需求遠比細纖維來得低。目前的技術(shù)還無法實現(xiàn)只刺激細的無髓C類纖維而不激活粗纖維。在研究設(shè)計治療策略的時候，這一點往往被忽視了。

為了設(shè)計出更為有效的治療策略，我們必須從系統(tǒng)層面深入理解神經(jīng)-器官的神經(jīng)支配和功能圖譜，以及疾病進程中的神經(jīng)調(diào)控機制，從而從根本上進行干預(yù)和治療，開辟治療慢性疾病的新途徑。

?圖1.中國特色神經(jīng)調(diào)控手段——針灸。來源：Wikipedia

在這樣的醫(yī)學(xué)框架下，針灸（圖1）這一擁有逾兩千年歷史的中國傳統(tǒng)治療手段，以其獨特的方式介入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的視野。這種治療手段背后的一個核心思想是，通過刺激身體特定區(qū)域（穴位）可以遠程調(diào)節(jié)器官的生理功能。隨機臨床試驗表明，針刺特定身體部位（穴位）可有效治療胃腸運動障礙、應(yīng)激性尿失禁和慢性盆腔疼痛等。

根據(jù)中醫(yī)理論，軀體組織和器官之間的功能連接是通過“經(jīng)絡(luò)”介導(dǎo)的；然而，現(xiàn)代研究中尚未有支持這種“經(jīng)絡(luò)”物理存在的證明1，系統(tǒng)理解針灸過程神經(jīng)-器官的神經(jīng)支配和功能圖譜，尤其是在疾病進程中的針灸調(diào)控機制，將加快推進針灸的現(xiàn)代化研究進程。

針灸驅(qū)動特定自主神經(jīng)通路治療炎癥的神經(jīng)基礎(chǔ)

針灸治療炎癥的神經(jīng)基礎(chǔ)始于軀體-自主神經(jīng)反射的激活，這一過程源自位于背根神經(jīng)節(jié)或三叉神經(jīng)節(jié)的體感神經(jīng)元。這些神經(jīng)元的激活觸發(fā)了一系列信號傳遞，通過脊髓向大腦傳達，最終激活周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)，其中包括調(diào)節(jié)生理過程的交感和副交感神經(jīng)通路（圖2）。

?圖2.自主神經(jīng)系統(tǒng)。來源：christopherreeve

（1）針灸激活的神經(jīng)反射機制

近年來的研究進一步展示了電針的多樣化作用，它可以驅(qū)動多種自主神經(jīng)通路，并通過調(diào)節(jié)免疫細胞活性來動態(tài)調(diào)節(jié)全身炎癥1。例如，2000年，Tracey和他的同事利用電刺激頸椎迷走神經(jīng)，抑制全身性炎癥（圖3），這一過程部分是通過激活脾交感神經(jīng)元實現(xiàn)，盡管最終激活交感神經(jīng)元的途徑仍有爭議。

隨著現(xiàn)代分子和遺傳工具的發(fā)展，我們對軀體-自主反射回路的了解變得更加精細1。以交感神經(jīng)元的研究為例，過去交感神經(jīng)元的操作依賴于化學(xué)或手術(shù)方法，這使得研究交感神經(jīng)元的功能異質(zhì)性十分困難。

交感神經(jīng)元分子分型研究的出現(xiàn)，讓研究者可以使用交叉遺傳工具來標記、敲除或沉默相關(guān)神經(jīng)元亞型。例如，脾臟作為最大的免疫器官，其交感神經(jīng)元大多可以通過NPY-Cre驅(qū)動因子進行標記。以脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的全身性炎癥為模型，研究發(fā)現(xiàn)NPY陽性去甲腎上腺素能脾交感神經(jīng)元作為內(nèi)源性抗炎系統(tǒng)，其細胞敲除或分子敲低會導(dǎo)致脾炎癥加重。

?圖3.參與針灸介導(dǎo)的抗炎作用的自主神經(jīng)中樞神經(jīng)回路的假設(shè)圖。紅線顯示自主神經(jīng)通路，已被證明會影響針灸的效果；藍線顯示已知的自主神經(jīng)生理通路，盡管可能介導(dǎo)針灸的效果，但尚未得到證實。NTS，孤束核；DMV，迷走神經(jīng)背核；AMB，疑核。來源：Li, Yan-Wei, et al. "The autonomic nervous system: a potential link to the efficacy of acupuncture." Frontiers in neuroscience 16 (2022): 1038945.

（2）高強度電刺激機制

此外，來自交感神經(jīng)元釋放的NPY肽也可以調(diào)節(jié)脾臟免疫反應(yīng)。在實驗中發(fā)現(xiàn)，針對腹部ST25穴位的高強度電刺激（1-3 mA），能夠依賴于外周NPY陽性的脾去腎上腺素能神經(jīng)元，有效驅(qū)動軀體-脊髓-脾交感神經(jīng)通路，從而顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)全身炎癥。相反，低強度（0.5 mA）的電刺激則不足以觸發(fā)同樣的反應(yīng)。對后肢穴位如ST36的高強度電刺激，也可以通過依賴于NPY陽性脾交感神經(jīng)元而非迷走神經(jīng)反射的方式來抑制全身性炎癥。

有趣的是，這一軀體-脾交感神經(jīng)反射的功能，受到抗炎β2腎上腺素能受體與促炎α2腎上腺素能受體的相對表達水平的動態(tài)調(diào)控。在正常生理情況下，脾臟免疫細胞主要表達高水平的β2受體；而在LPS暴露后，α2受體的增強表達會使得高強度電針刺激的抗炎效果減弱甚至逆轉(zhuǎn)，促進LPS誘導(dǎo)的全身性炎癥。

?圖4.電刺激頸椎迷走神經(jīng)抑制全身性炎癥，參考文獻2。

（3）低強度電刺激機制

區(qū)別于高強度電刺激直接激活軀體-交感神經(jīng)通路的方法，近年的研究隨后也揭示了低強度電刺激如何有效地驅(qū)動軀體-迷走-腎上腺抗炎神經(jīng)通路1。

Torres-Rosas等研究者首次報道，ST36穴位的4V電針刺激可以產(chǎn)生一種抗炎效應(yīng)，這種效應(yīng)既依賴于迷走神經(jīng)的反射作用，也依賴于腎上腺釋放的兒茶酚胺。隨后的研究利用遺傳標記和細胞消融技術(shù)進一步確認，證實了NPY陽性嗜鉻細胞參與了這一抗炎反應(yīng)。

進一步的實驗證明，低強度電針刺激（0.5 mA）可以從后肢ST36穴位激發(fā)迷走-腎上腺神經(jīng)反射，但無法從腹部ST25穴位激發(fā)3。即使是ST25穴位的高強度電針刺激（3 mA）也未能激活位于迷走神經(jīng)背核（DMV）的迷走副交感神經(jīng)輸出神經(jīng)元，這表明迷走神經(jīng)反射的激活具有明顯的穴位選擇性。

值得注意的是，這種神經(jīng)反射在防治LPS誘導(dǎo)的全身性炎癥中顯示出其有效性，能顯著減輕癥狀并保護實驗小鼠免受敗血癥的致死影響。激活這一迷走-腎上腺神經(jīng)反射足以有效減輕LPS誘導(dǎo)的全身性炎癥，保護小鼠免受敗血癥死亡的影響。這一反射作用在與疾病狀態(tài)無關(guān)的情況下運行。無論是在注射LPS之前還是在LPS誘導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴達到峰值后進行電針刺激，都能產(chǎn)生抗炎效應(yīng)3。因此，這些研究表明，電刺激可以通過不同的自主神經(jīng)途徑，并且以穴位選擇、刺激強度和疾病狀態(tài)為依據(jù)，調(diào)節(jié)全身性炎癥。

（3）為何針灸只能驅(qū)動特定自主神經(jīng)通路？

盡管以上研究為我們理解脊髓上回路如軀體-迷走-腎上腺軸反射的激活機制提供了寶貴的視角，但“為何此類反射僅在肢體區(qū)域被激活”，這仍舊是個難題。背根神經(jīng)元單細胞RNA測序結(jié)果的進展為回答這個問題帶來了希望。研究表明，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元亞型在肢體和胸部具有不同的表征。例如肢體背根神經(jīng)節(jié)中本體感受器相比胸部存在大量擴增。

特別是，近期Liu等研究人員發(fā)現(xiàn)了一組特異性富集在肢體背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元通過促動素2型受體（ProkR2-Cre）標記，特異性地驅(qū)動軀體-迷走-腎上腺軸神經(jīng)通路（圖5）4。

ProkR2-Cre神經(jīng)元中一大類亞群是髓鞘化且肽能的，表達神經(jīng)絲重鏈蛋白（NEFH）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。它們選擇性地分布于四肢區(qū)域的深筋膜，例如骨骼骨膜、關(guān)節(jié)韌帶和包裹靠近骨頭的肌肉筋膜。這些神經(jīng)元的激活是驅(qū)動迷走-腎上腺抗炎反射的充分必要條件4。更重要的是，髓鞘化的ProkR2-Cre神經(jīng)纖維的分布能夠預(yù)測低強度電針在不同身體區(qū)域驅(qū)動迷走-腎上腺抗炎反射的有效性4，從而揭示了針灸驅(qū)動特定自主神經(jīng)通路的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)。

?圖5.針刺驅(qū)動迷走-腎上腺抗炎通路的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)3

（4）哪些因素會影響針灸的效果？

眾所周知，針灸的效果極大地受到穴位選擇的影響，這些穴位沿人體的頭尾軸分布，顯示出明顯的區(qū)域性。例如，從驅(qū)動迷走-腎上腺軸的角度來看，有效的肢體穴位如ST36和LI10、與無效的腹部穴位以及后肢肌肉中的非穴位區(qū)域，以及在有效穴位區(qū)域內(nèi)的刺針深度，所有這些特點都可以通過髓鞘化的Prokr2-Cre神經(jīng)纖維在不同組織中的不同分布密度來解釋。

在腹部的筋膜組織，如腹膜中，髓鞘化的ProkR2-Cre標記的神經(jīng)纖維幾乎不存在，這就解釋了為什么在ST25穴位上的低強度電針刺激未能有效激活迷走反射或產(chǎn)生抗炎效果。相比之下，不論是對于后肢ST36還是前肢LI10（手三里）穴位區(qū)域，低強度電針都足以充分激活這種抗炎反射，關(guān)鍵在于電針尖端需要靠近富含深肢筋膜的腓神經(jīng)或橈神經(jīng)4。

其次，沿著皮膚到深層組織軸的感覺神經(jīng)分布表明，刺針深度是確定針灸效果的另一個關(guān)鍵因素，這也符合古代中醫(yī)理論。先前的發(fā)育、解剖和功能研究已經(jīng)揭示了兩個分別布局于皮膚和深層組織的體感系統(tǒng)支路1。此外，肢體肌肉也沿著這一軸被分割，其中含有慢肌型1和快肌型2纖維的肌肉，分別富集于內(nèi)部軸向和外部周圍區(qū)域1。

值得注意的是，在位于后肢前側(cè)的ST36穴位區(qū)域內(nèi)，高表達NEFH的髓鞘化ProkR2-Cre標記的神經(jīng)纖維在脛骨前肌的內(nèi)部區(qū)域密集分布，但在外部區(qū)域較稀疏，并且在皮膚表皮內(nèi)沒有分布（圖6）。因此，有效的治療需要在此區(qū)域進行較深的刺針，以激活迷走-腎上腺抗炎反射的抗炎效應(yīng)。

在后肢背側(cè)，小腿的大腓腸肌（GC）肌肉和大腿區(qū)域的半腱肌（SD）肌肉類似于外部脛骨前肌區(qū)域，基于共同的發(fā)育分子表達和肌肉纖維類型，這些肌肉通常被用作非穴位對照。不巧的是，髓鞘化的Prokr2-Cre神經(jīng)纖維只在這些肌肉中內(nèi)布稀疏；因此，對于這些大后肢肌肉的0.5 mA電刺激未能產(chǎn)生抗炎效果4。

?圖6.軀體-迷走-腎上腺抗炎軸示意圖1。對于穿過后腿ST36區(qū)域的橫截面示意圖，淺藍色和黃色分別表示肌肉的內(nèi)部軸向區(qū)（I.M.）和外周周圍區(qū)（O.M.）。T.：脛骨。F.：腓骨。NST：迷走神經(jīng)核。DMV：迷走神經(jīng)背核。

美國SPARC計劃：針灸作用機制新推手

在探索生物電子醫(yī)學(xué)的前沿，理解并操作神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性成為了研究的關(guān)鍵。盡管個別研究團隊已經(jīng)取得了顯著的科研進展，但要全面掌握神經(jīng)與器官之間相互作用的細節(jié)，還需要更廣泛的協(xié)作和系統(tǒng)化的方法。美國國立衛(wèi)生研究院的SPARC計劃應(yīng)運而生。

SPARC計劃——全名為“刺激外周神經(jīng)以緩解疾病”，是一個跨學(xué)科的研究倡議，它資助了一系列項目，旨在通過開發(fā)新的神經(jīng)刺激裝置和刺激方案，來實現(xiàn)對終末器官系統(tǒng)功能的精準控制。

在這個計劃下，研究人員不僅集中于繪制詳盡的神經(jīng)與器官的交互圖譜與模型，還在努力開發(fā)能夠有效控制和改進器官功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備。他們通過公私合作伙伴關(guān)系探索神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的新用途，并將SPARC資助的研究數(shù)據(jù)整合到一個名為SPARC門戶的在線資源中，使神經(jīng)調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)、創(chuàng)新技術(shù)和其他研究資源整合促進新科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新應(yīng)用落地。

?https://ncats.nih.gov/research/research-activities/SPARC

在該計劃的第一階段，SPARC支持了新工具和技術(shù)的開發(fā)，繪制了不同神經(jīng)和器官系統(tǒng)之間的連接，并創(chuàng)建了豐富的公共資源（SPARC門戶網(wǎng)站，可在sparc.science上找到），為推進生物電醫(yī)學(xué)提供了尖端信息和工具。

在這些成就的基礎(chǔ)上，目前項目已進入第二階段。第二階段將重點研究人類迷走神經(jīng)的解剖和功能連接（SPARC-V），構(gòu)建一個開放規(guī)范的神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置組建新生態(tài)系統(tǒng)（SPARC-O），挑戰(zhàn)創(chuàng)新社區(qū)證明新的能力（SPARC-X），并將繼續(xù)通過SPARC門戶網(wǎng)站分享數(shù)據(jù)和數(shù)字資源。通過這些互補的舉措，SPARC希望促進新一代生物電醫(yī)學(xué)療法的發(fā)展。

SPARC-V（迷走神經(jīng)映射與生理學(xué)）：1. 重建迷走神經(jīng)解剖（REVA）計劃正在創(chuàng)建更精確、詳細的人類迷走神經(jīng)圖譜。2. 從標準參數(shù)中提取VNS終點（VESPA）計劃正在確定改變迷走神經(jīng)活動的生理效應(yīng)，以發(fā)現(xiàn)如何最佳地刺激神經(jīng)纖維以獲得特定的治療效果。

SPARC-O（開源神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)）：人類開放研究神經(jīng)工程技術(shù)（HORNET）計劃正在開發(fā)開源技術(shù)和組件，以安全有效地改變神經(jīng)功能。

SPARC-X（神經(jīng)調(diào)節(jié)獎）：神經(jīng)調(diào)節(jié)獎?wù)谔峁┮粋€激動人心的挑戰(zhàn)競賽，以激勵創(chuàng)新的概念證明展示生物電醫(yī)學(xué)方法，幫助患者。

推進生物電醫(yī)學(xué)的資源：SPARC門戶網(wǎng)站通過提供開放獲取的數(shù)字資源，推動生物電醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這些資源可以被共享、引用、可視化、計算，并用于虛擬實驗。

針灸現(xiàn)代化研究的討論與展望

近年來的研究進展已經(jīng)開始揭示針灸如何通過特定自主神經(jīng)通路驅(qū)動疾病治療的一些組織規(guī)則。例如，為了管理細胞因子風(fēng)暴，我們可能會選擇ST36等肢體穴位進行低強度電針刺激，這種方法可以獨立于疾病狀態(tài)，選擇性地激活迷走-腎上腺抗炎反射通路。這種刺激通過靠近那些支配肢體深筋膜的髓鞘化ProkR2-Cre標記的神經(jīng)纖維束來實現(xiàn)。

然而，軀體和自主神經(jīng)系統(tǒng)里包含大量分子和功能不同的細胞類型，它們之間的相互作用涉及脊髓和大腦內(nèi)部的復(fù)雜整合。因此，我們在繪制軀體-自主神經(jīng)反射回路的過程中只看到了冰山一角1。

例如，那些驅(qū)動大多數(shù)自主神經(jīng)通路的體感通路，如胃、脾、腎交感神經(jīng)通路以及支配內(nèi)臟器官的副交感神經(jīng)傳出通路，其詳細機制尚未被充分表征。早期關(guān)于電針鎮(zhèn)痛作用的研究表明，刺激頻率代表了另一個關(guān)鍵參數(shù)1，但關(guān)于該參數(shù)如何影響軀體-自主反射，在很大程度上仍然未知。

此外，針灸在臨床上通常是在病理條件下進行的，這與在正常生理條件下進行的實驗室研究存在本質(zhì)差異。例如，內(nèi)臟疾病會導(dǎo)致皮膚區(qū)域的牽涉性疼痛，針刺刺激這種敏感的皮膚區(qū)域，傳統(tǒng)上被稱為阿石穴，被矛盾地用于治療內(nèi)臟疾病1。然而，隨著中樞致敏引起皮膚超敏，我們可能會看到電針誘發(fā)的軀體自主神經(jīng)反射可能會發(fā)生劇烈變化，就像通常無害的皮膚機械刺激可以在這種病理條件下獲得驅(qū)動疼痛的能力一樣。

因此，研究在各種病理條件下軀體自主反射的可塑性是至關(guān)重要的。這不僅有助于優(yōu)化針灸遠程治療疾病的刺激參數(shù)，還可以為治療策略提供新的思路。此外，通過結(jié)合美國SPARK計劃，我們可以看出未來的研究將不僅僅局限于繪制小鼠針灸相關(guān)的功能和解剖神經(jīng)回路圖譜。

更廣泛地，我們需要解析人類針灸相關(guān)的功能和解剖神經(jīng)回路圖譜，構(gòu)建一個開放規(guī)范的針灸數(shù)據(jù)資源庫和生態(tài)系統(tǒng)。這包括功能解剖神經(jīng)圖譜、虛擬神經(jīng)功能解剖學(xué)模型、調(diào)控手段裝置及相關(guān)參數(shù)、以及具體治療疾病及癥狀等多方面，這需要我們研究人員、臨床醫(yī)生、企業(yè)、以及政府等多方面的交叉創(chuàng)新和通力協(xié)作。

參考資料：

1. Ma, Q. Somatotopic organization of autonomic reflexes by acupuncture. Current Opinion in Neurobiology vol. 76 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.conb.2022.102602 (2022). 2. Anti-Inflammatory Responses Normally Inhibit Inflammation. www.nature.com/nature (2002). 3. Liu, S. et al. Somatotopic Organization and Intensity Dependence in Driving Distinct NPY-Expressing Sympathetic Pathways by Electroacupuncture. Neuron 108, 436-450.e7 (2020). 4. Liu, S. et al. A neuroanatomical basis for electroacupunctureto drive the vagal–adrenal axis. Nature 598, 641–645 (2021).