雙抗賽道日漸升溫。

11月18日，橙帆醫藥宣布與Avenzo Therapeutics達成一項全球戰略合作協議，橙帆醫藥將授予Avenzo在全球范圍內（不包括大中華區）開發、生產和商業化Nectin4/TROP2雙特異性抗體偶聯藥物（ADC），同時保留在大中華區的相關權益。根據約定，橙帆醫藥可以獲得5000萬美元的首付款及近期里程碑付款，以及后續最高達7.5億美元的里程碑付款和分級特許權使用費。

這已經是近一個星期內發生的第4起關于雙抗藥物的大額BD（商務拓展）交易，也印證了雙抗賽道目前的火爆程度。

11月17日晚，康諾亞-B（02162.HK）公告稱，全資附屬公司成都康諾亞與Platina Medicines Ltd（PML）簽署了獨家許可協議。該協議賦予PML在全球（不包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）開發、生產及商業化BCMAxCD3雙抗候選藥物CM336的獨家權利。根據協議，成都康諾亞可以獲得1600萬美元的首付款和近期付款，以及最高6.1億美元的額外付款，并且獲得一部分Ouro Medicines, LLC的少數股權。

11月14日，默沙東與禮新醫藥宣布，雙方達成獨家許可協議，默沙東獲得禮新醫藥新型在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的全球開發、生產和商業化權益。根據協議條款，禮新醫藥將獲得5.88億美元的首付款。基于LM-299多項適應癥的技術轉讓、開發、獲批和商業化進展，禮新醫藥還將獲得最高27億美元的里程碑付款。該筆BD潛在交易金額最高可達約33億美元，折合人民幣約238億元。

11月13日，普米斯生物宣布與BioNTech達成收購協議，后者將以8億美元預付款收購普米斯100%已發行股本，交易完成后，BioNTech將獲得普米斯候選藥物管線及其雙特異性抗體藥物開發平臺的全部權利。

據不完全統計，自2022年以來，涉及國產雙抗新藥的“出海”交易至少有18起，且進入2024年以后雙抗賽道明顯升溫，跨國藥企（MNC）們頻頻“舉牌”，押注潛力管線。

根據藥智網數據，隨著上市藥物增多，雙抗藥物市場規模迅速增長。2023年，全球雙抗藥物市場規模已經達到88億美元，較2022年增長50%。

而面對這個潛力無限的市場，MNC們都不想錯過。

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雙抗交易狂潮

雙特異性抗體藥物，簡稱“雙抗”（BsAb，Bispecific antibodies），是一種同時含有兩種不同的特異性抗原結合位點的人工抗體，和傳統的單克隆抗體相比，雙抗藥物表現出更高的特異性，由于可以同時作用于多個靶點，也有機會減少脫靶效應。

太平洋證券研報指出，雙抗有望成為腫瘤免疫新主流療法。與單一療法相比，同時使用 PD-1/PD-L1 抗體和其他藥物的聯合療法可獲得更佳效果，通常在緩解率和持久性方面表現出顯著改善，但出現嚴重不良事件（SAEs）的比率也更高。雙抗能夠同時阻斷兩種抗原/表位介導的生物學功能，可誘導出單抗無法獲得的潛在的優越生物學效應。

2009年，全球首款雙抗藥物Catumaxomab（卡妥索單抗）獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，用于治療惡性腹水。該款藥物靶向CD3和EpCAM，由Trion Pharma和費森尤斯共同開發。但卡妥索單抗的商業化表現不如人意，最終在2017年退出市場。

此后多年里，雙抗藥物并沒有取得太大的進展。2009年至2021年期間，包括上述卡妥索單抗在內，只有4款雙抗藥物獲批上市，其余3款分別為安進的貝林妥歐單抗（CD3/CD19）、羅氏制藥的艾美賽珠單抗（FIX/FX），以及強生的埃萬妥單抗（EGFR/c-MET）。

在等待了多年之后，2022年雙抗賽道迎來了集中爆發。

據統計，僅2022年一年期間，全球范圍內獲批的雙抗新藥就有6款，超過了過去十余年間雙抗新藥的獲批數量總和，其中包括康方生物（09926.HK）的卡度尼利單抗（商品名：開坦尼）、羅氏的法瑞西單抗、強生的特立妥單抗等。因此，業內也有人將2022年稱為“雙抗元年”。

而發生在2022年年末的一筆重磅交易為雙抗藥物賽道添了一把火。

2022年12月，康方生物將自主研發的PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西在美國、加拿大、歐洲及日本開發及商業化權益獨家授予Summit Therapeutics。這筆交易總交易金額最高可達50億美元，刷新了當時中國生物醫藥企業License-out（對外授權）交易的紀錄，從而引來大批關注。

依沃西單抗（商品名：依達方）于2024年5月在中國獲批上市。根據康方生物2024年半年報，在約一個月的銷售時間內，依沃西單抗實現了約1.03億元的收入。

雙抗的火爆也延續到了2023年和2024年，期間不乏大額交易和重磅產品獲批。

2023年12月，百時美施貴寶（BMS）與中國企業百利天恒（688506.SH）就BL-B01D1（EGFRxHER3 雙抗ADC）項目達成了獨家許可與合作協議。BMS將支付8億美元的首付款，最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發、注冊和銷售里程碑后，SystImmune（百利天恒全資子公司）將獲得最高可達71億美元的額外付款。這筆交易的潛在總交易額最高可達84億美元。

東吳證券研報指出，雙抗已經成為僅次于ADC的熱點領域。截至2024年10月，全球雙抗藥物獲批上市15款，進入臨床階段的有468款，主要適應癥集中在腫瘤領域，自免領域相關臨床也在逐步推進。

MNC大舉買入

在雙抗藥物進展緩慢的那幾年，PD-1單抗幾乎吸引了業界的所有目光。

2014年，默沙東的帕博利珠單抗（Keytruda/可瑞達，俗稱“K藥”）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，并迅速成為了“重磅炸彈”。2023年，K藥的全球銷售額約250億美元，擊敗了蟬聯“藥王”稱號10年之久的修美樂（阿達木單抗），成為全球最暢銷的藥物。根據默沙東2024年三季報，K藥繼續穩坐全球最暢銷藥物榜單TOP 1，前三季度銷售額累計超過216億美元。

在K藥高歌猛進之時，新的候選藥物正在蓄力。

2024年5月，康方生物披露了依沃西單抗單藥對比K藥一線治療PD-L1表達（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究（HARMONi-2或AK112-303）。研究數據表明，在意向治療人群(ITT)中，依沃西組相較于K藥組顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優于預期。依沃西成為全球首個且唯一在III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優于K藥的藥物。

NSCLC對K藥來說有著不同的意義。肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC是最常見的肺癌類型。在K藥通往“藥王”的路上，成為NSCLC一線療法至關重要。因此，康方生物選擇直接在NSCLC上與K藥“硬碰硬”，引起了廣泛關注。在上述消息公布后，康方生物及其合作伙伴Summit Therapeutics的股價應聲大漲。

對于康方生物的挑戰，默沙東沒有正面回應。在數天后的ASCO 2024會議上，默沙東研究實驗室的首席醫療官、醫學博士Eliav Barr在接受采訪時回應道：“在研究肺癌中的血管內皮生長因子抑制劑上已經出現了很多數據，我們用Keytruda進行了大量的血管內皮生長因子抑制研究。在我們的許多研究中（包括肺癌），PFS都是陽性的。然而問題在于，OS（總生存期）就比較難顯示了。”

事實的另一面是，默沙東正在加速布局雙抗賽道。自2024年以來，默沙東大舉買入雙抗藥物管線。

2024年8月，默沙東與同潤生物達成合作，默沙東可以獲得同潤生物旗下CD3xCD19雙抗CN201的全球權益，同潤生物可獲得7億美元現金預付款，以及最高6億美元的里程碑付款，交易總額達13億美元。

3個月后，默沙東又大手筆買入禮新醫藥的新型在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299。LM-299與依沃西單抗所選擇的靶點完全一致。根據禮新醫藥披露，LM-299正處于1期臨床研究中，而依沃西單抗在2019年在美國進入臨床1期臨床，雙方存在約5年的時間差距。

為了引進LM-299，默沙東所支付的首付款達5.88億美元，甚至高于Summit與康方生物的交易。根據公告，為了獲得依沃西單抗的相關的權益，Summit支付了5億美元的首付款，彼時依沃西單抗已經進入3期臨床階段。

一位不愿具名的行業人士對表示：“從交易的角度看，Summit拿到的交易方案遠比默沙東的這項交易劃算。對于同一靶點的藥物，通常是達成交易的時間越早，就更可能拿到好的交易價格。”

關于這項BD交易，默沙東方面則對表示，默沙東持續并豐富腫瘤在研管線，覆蓋差異化機制和多種療法，旨在改善更多癌癥患者的治療結果。