文｜氨基觀察

如何來定義2024年的全球創新藥？我們現在還無法給出一個確切的答案。但對于身處其中的細胞療法來說，答案已經躍然紙上：細胞療法實體瘤的爆發元年。

2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批準上市，用于治療PD-1抗體治療后進展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。

這意味著，細胞療法開始邁入實體瘤時代。

8月1日，Adaptimmune宣布，FDA已加速批準其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無法切除或轉移性的滑膜肉瘤成人患者。

Tecelra不僅是十多年來針對滑膜肉瘤的首個新型治療選擇，更在全球范圍內成為首個獲批上市的TCR-T療法。這標志著，細胞療法在實體瘤治療領域又邁出了重要的一步。

后續，Iovance發布的2季報顯示，Lifileucel上市后的市場接受度超出預期，預計明年總收入將逼近5億美金。

雖然此前波折重重，但今年以來，從產品上市，到商業化表現，每個例子都在告訴市場：細胞療法在實體瘤，未來已來。

/ 01 / Lifileucel打響第一槍

在實體瘤領域，打響第一槍的細胞療法是Lifileucel——一種TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法療法。

所謂腫瘤浸潤淋巴細胞，指的是存在腫瘤微環境中具有異質性的淋巴細胞，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞和髄源性抑制細胞等。

從機制來看，TILs是免疫系統的前線戰士，會被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而，數量稀少和活性降低等因素，限制著它們對抗腫瘤的能力。

因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細胞療法的關鍵。從流程來看，TILs與CAR-T療法類似，可以簡單概括為：

通過收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內，使其識別并清除患者體內腫瘤細胞。

由于TILs來源于腫瘤組織，不僅具備識別來自細胞內或細胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點，并且還有浸潤性強、安全性相對更優等優點?；诜N種優勢，以及攻克實體瘤的遠大前景，TILs療法備受矚目。

從臨床數據來看，Iovance的Lifileucel表現的確不錯。針對已經沒有有效療法的黑色素瘤患者，Lifileucel仍為這些患者帶來了生存希望：

支持該療法上市的C-144-01臨床數據顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個月的隨訪時，未達到中位緩解持續時間，但有42%的患者反應持續兩年或更長時間。

任何一種前沿療法的突破，從機制的逐步了解，再到實際應用都是一個漫長的過程，TIL療法更甚。

早在1982年，美國國家癌癥研究所就發現了TIL，但醫學界在持續了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點的最新進展后，才為TIL治療方案鋪平了道路。直到2024年，歷時40年該療法才真正成藥。

當然，過往的坎坷與挫折，不會改變一個事實，那就是細胞療法在實體瘤領域的光明前景。

/ 02 / Tecelra完成接力

Lifileucel打響第一槍后，Tecelra馬上完成了接力。與Lifileucel不同的，Tecelra是一種TCR-T療法。

從機制來看，TCR-T與CAR-T大同小異。

CAR-T的改造是給T細胞“換頭”，將T細胞取出人工安裝識別腫瘤的“導航裝置”CAR和免疫“啟動器“后，再回輸到人體內發揮精準治療作用。

TCR-T療法，則是直接改造T細胞結合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導入到T細胞中，使得原來不能識別腫瘤的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞。

不過，相比于CAR-T，市場對TCR-T期待更高。

因為，在治療實體瘤方面，TCR療法可能更有優勢。出現這種差異的原因在于，二者識別抗原的機制截然不同。

CAR細胞識別的是腫瘤表面抗原，所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

而TCR可識別MHC分子呈遞的細胞內抗原片段，識別的是細胞內部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內部發揮作用，使得TCR在對抗實體瘤時效果更佳。

并且，由于細胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%，其他蛋白都在細胞內部。所以，TCR療法可識別的靶點數量可達到90%，遠超CAR能識別的靶點數量。

隨著靶點數量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優勢，吸引了不少藥企加入研發。

Tecelra則在一定程度上，為TCR-T療法的可行性提供了證明。

Tecelra針對的是黑色素瘤相關抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達僅限于免疫特權部位，但在多種實體瘤中卻有表達，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細胞肺癌（NSCLC）等。

Tecelra獲批的適應癥是SS，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統免疫療法對其效果有限。

目前，手術是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會在手術前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

根據SPEARHEAD-1試驗的結果，44名接受Tecelra治療的患者中，ORR達到了43%，完全緩解率為4.5%，中位緩解持續時間為6個月。在有反應的患者中，39%的患者緩解持續時間達到12個月或更長。

正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來了新的希望。

/ 03 / 商業化爆發點燃熱情

當然，對于創新藥產業來說，上市只是開始，更重要的是完成研發-銷售的閉環。即，上市的藥品，最終能夠獲得市場的認可，這才能推動整個產業持續走向新階段。

雖然細胞療法產品相繼在實體瘤領域完成突破，獲批上市，但此前市場是忐忑的，畢竟誰也不知道Lifileucel、Tecelra能否受到市場認可。畢竟，它們依然存在不可回避的bug。

例如，成本高昂。大家都知道，個性化的生產方式，注定了該療法的成本不會太低。最終的體現是，定價高昂。

目前，Iovance的lifileucel的定價達到51.5萬美金，這還并非TIL療法的全部費用。因為，在治療過程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨收費的項目，大約為5855美金。也就是說，總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬美金，合人民幣374萬元左右。

但事后來看，市場對于頂級高昂的實體瘤細胞療法，接受度可能超出預期。

今年二季度，Iovance總產品收入超過3000萬美金；對于第三季度，Iovance給出的產品收入指導為5300萬至5500萬美元，整個2024財年為1.6億至1.65億美元，而2025財年預計為4.5億至4.75億美元。

此前，市場的共識是，2024年該公司收入為1.4億美金，2025年不超過4億美金（3.95億）。很顯然，目前lifileucel的表現超出了市場的預期。

如果未來2年，lifileucel、Tecelra均能交出足夠亮眼的商業化成績，這無疑是對整個細胞療法在實體瘤的肯定。屆時，細胞療法在實體瘤的發展，也必然會涌入更多的資金青睞，取得更多的突破與更大的成就。

創新產業的發展總是如此，需要一個引爆點，徹底點燃市場的熱情。爆發之后的能量，也將超出想象。