日前，干細(xì)胞藥物研發(fā)企業(yè)澤輝生物正式遞表港交所，擬主板掛牌上市，中金公司為獨(dú)家保薦人。

在干細(xì)胞藥物研發(fā)領(lǐng)域，澤輝生物頗有名氣，是中國乃至全球最早一批開展PSC（多能干細(xì)胞）來源細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)之一，而且在眾多干細(xì)胞來源中，澤輝生物的核心管線ZH901是中國首個也是唯一一個源自hESC（人胚干細(xì)胞）的干細(xì)胞來源細(xì)胞治療在研產(chǎn)品。

2017年，澤輝生物成立，2019年，公司與中科院動物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院達(dá)成合作，引進(jìn)專有技術(shù)以支持其PSC來源細(xì)胞治療產(chǎn)品自主開發(fā)活動。

公司成立至今7年時間，也順利將核心管線送入了II期臨床試驗階段，但公司的資金也變得緊張，過往融資所得已有超過9成用于研發(fā)和日常運(yùn)營，賬面所剩金額不足億元。

當(dāng)下，公司除了面臨尚未有產(chǎn)品商業(yè)化落地境況，還有不少項目急需“氪金”，既有燒錢的研發(fā)管線項目，還要興建新工廠、自建銷售團(tuán)隊，因此上市融資迫在眉睫。

突擊股權(quán)激勵撐大虧損窟窿

作為一家進(jìn)入臨床階段的生物制藥公司，大額虧損和高研發(fā)投入是澤輝生物短時間沒法撕掉的標(biāo)簽。

2022年、2023年及2024年上半年，公司分別虧損1.73億元、1.96億元和2.37億元。對此，澤輝生物在招股書中解釋稱主要?dú)w因于大額的研發(fā)開支及行政開支。

對于研發(fā)類型的醫(yī)藥公司來說，研發(fā)高比例投入理所當(dāng)然，同期，公司的研發(fā)開支各為0.66億元、1.03億元及0.59億元。

但對比研發(fā)投入數(shù)據(jù)來看，2024年上半年，澤輝生物的虧損加劇主因反而是激增的行政開支，當(dāng)期高達(dá)1.43億元，在2022年及2023年，公司行政開支僅各為0.24億元、0.32億元。

這一變化主要是因為公司實施了巨額的股權(quán)激勵。細(xì)究來看，在今年上半年，公司首席財務(wù)官兼執(zhí)行董事董鑫和首席醫(yī)學(xué)官兼執(zhí)行董事賈懿博士分別獲得了1.14億元和1501萬元以股份為基礎(chǔ)的薪酬，各自計入行政開支與研發(fā)開支。公司CFO是本輪股權(quán)激勵的最大受益方。同時，在遞表前夕，公司控股股東金韻以每股人民幣1.0元的對價將其持有的部分股權(quán)轉(zhuǎn)讓給了公司員工，目的是獎勵他們對公司作出的貢獻(xiàn)。

圖源自招股書

或許是投桃報李，在會計師報告中，首席執(zhí)行官YuAlexZHANG（張愚）博士和董鑫確認(rèn)有意向公司提供2000萬元的財務(wù)支持。張愚為澤輝生物聯(lián)合創(chuàng)始人，前述公司控股股東金韻為張愚的母親。

當(dāng)然，這對于目前面臨資金困境的澤輝生物來說是杯水車薪。在澤輝生物給出的解決方案中還包括，另有4名股東及其關(guān)聯(lián)方確認(rèn)有意向公司提供合共2.8億元的財務(wù)支持，以及公司正在尋求500萬元的銀行貸款。

且不說其中大部分的資金支持僅是字面簽署的確認(rèn)函，而非真金白銀，但即便上述款項兌現(xiàn)，公司仍有很大的資金缺口，這也是澤輝尋求公開上市獲得新融資渠道的核心因素，當(dāng)然，遞表的背后也有對賭協(xié)議即將到期的因素。

手頭雖緊卻要大興土木

依靠融資輸血的澤輝生物并不富裕。

2023年末，澤輝生物的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物為1.67億元，而到今年8月底，已經(jīng)驟降至0.67億元。

遞表之前，公司分別于2020年、2022年、2023年和2024年完成了天使輪、A輪、可轉(zhuǎn)換貸款和B輪優(yōu)先股融資，累計獲得資金6.88億元，這些錢如今已所剩無幾。

根據(jù)招股書，公司融資所得款項凈額已有約91.49%用于研發(fā)及日常運(yùn)營。

需要指出的是，澤輝生物在過往的優(yōu)先股融資中簽署了對賭協(xié)議，若公司未能在2025年10月31日之前完成港股上市，或者未能在2027年底之前完成A股上市，則會觸發(fā)贖回條款。

圖源自招股書

不過，隨著公司首次向港股遞表，贖回權(quán)終止，天使輪、A輪、B輪投資者各自同意，不會要求公司贖回各自的優(yōu)先權(quán)。

贖回危機(jī)暫解的澤輝生物雖然“余糧”不多，但也并未打算“節(jié)衣縮食”，反而早早就官宣了一個大額投資項目。

一年前，澤輝生物與健康基地集團(tuán)簽約，宣布“澤輝生物研發(fā)產(chǎn)業(yè)化基地項目”落戶中山火炬開發(fā)區(qū)灣區(qū)藥谷，并稱該項目總投資達(dá)10億元。在此消息之后，關(guān)于項目的落地進(jìn)展未有音訊。

從招股書來看，這一建廠計劃還未實施，尚在制定階段。

澤輝生物稱其正計劃在廣東省中山市建立制造工廠（“中山工廠”），總建筑面積約為150,000平方米，預(yù)計年產(chǎn)能約為500,000支細(xì)胞療法產(chǎn)品注射液，以支持其商業(yè)化生產(chǎn)。中山工廠建設(shè)預(yù)計于2024年底開工，設(shè)定于2026年下半年完成，此后將開始試運(yùn)行，將于2030年正式投入商業(yè)化生產(chǎn)。

囊中羞澀還急于建廠的澤輝生物并非沒有工廠。

招股書顯示，公司已經(jīng)在北京建立了一個總建筑面積約為2,400平方米的制造工廠（“北京工廠”），每年可制造約35,000支細(xì)胞治療產(chǎn)品注射液。澤輝生物也表示，這足以支持其臨床開發(fā)及早期商業(yè)化。

招股書所列募資用途中，投入管線研發(fā)之外，一大重要用途就是將用于為建設(shè)中山工廠和建立商業(yè)化能力提供資金。

在澤輝生物繪制的藍(lán)圖上，建設(shè)新工廠之外，還有全球擴(kuò)張的長期本地化商業(yè)化戰(zhàn)略，公司計劃在取得在研產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)前組建一支專門的內(nèi)部銷售及營銷隊伍，以支持在中國的首次產(chǎn)品發(fā)布，并攜手海外的當(dāng)?shù)睾献骰锇楹献鏖_拓國際市場。

立足于當(dāng)下時間節(jié)點，澤輝生物在研產(chǎn)品距離商業(yè)化還有很長的一段路。

核心管線進(jìn)展不算快，亮點與隱患并存

2023年，干細(xì)胞來源細(xì)胞療法產(chǎn)品的市場規(guī)模為1億美元，預(yù)期于2030年市場增長至114億美元。在中國，這一市場規(guī)模預(yù)計將于2026年首次獲得批準(zhǔn)后迅速增長，預(yù)計到2030年達(dá)到180億元人民幣。

澤輝生物目前有4條干細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，包括核心產(chǎn)品ZH901以及主要產(chǎn)品ZH903、ZH902及ZH906，其中ZH901進(jìn)展最快，在中國針對各種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)已進(jìn)入II期。截至最后實際可行日期，約有100名患者在多項臨床試驗中通過靜脈輸注或膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥接受了ZH901治療。

圖源自招股書

從更大范圍的干細(xì)胞藥物研發(fā)進(jìn)度來看，澤輝生物不是第一梯隊。

根據(jù)民生證券9月份發(fā)布的研報統(tǒng)計數(shù)據(jù)，獲批CDE臨床試驗?zāi)驹S可的約89個干細(xì)胞新藥中，處于III期臨床試驗僅約3項，II期臨床試驗約10項。

澤輝生物在干細(xì)胞藥物研發(fā)賽道最亮點之處是路徑獨(dú)特， ZH901是中國首個也是唯一一個源自hESC（人胚干細(xì)胞）的干細(xì)胞來源細(xì)胞治療在研產(chǎn)品，為可用現(xiàn)貨細(xì)胞制劑，且可于氣相液氮中穩(wěn)定保存至少三年。ZH901有著獨(dú)辟蹊徑的意味，但也有著暗藏的隱患。

干細(xì)胞是未經(jīng)分化的細(xì)胞，目前主要有兩種類型的干細(xì)胞用于細(xì)胞治療產(chǎn)品開發(fā)，即成體干細(xì)胞（ASC）和PSC。ASC的來源包括外周血、血管、骨髓、骨骼肌、牙齒、皮膚、腸道、肝臟、卵巢、睪丸、大腦及心臟，ASC只能分化為其起源組織中存在的特定細(xì)胞類型，而PSC具有分化為人體所有細(xì)胞類型的潛能，且復(fù)制能力強(qiáng)。

具體來看，ASC包括單能干細(xì)胞和多能干細(xì)胞，其中應(yīng)用最多的一種多能干細(xì)胞——間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），且有望誕生國內(nèi)首款獲批的干細(xì)胞治療藥物。

今年6月27日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公開信息顯示，鉑生卓越自主研發(fā)的“艾米邁托賽注射液”（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞），成為全國首款獲得NMPA新藥上市申請正式受理并納入優(yōu)先審評品種的干細(xì)胞新藥（受理號：CXSS2400062）。

而PSC必須經(jīng)過分化階段才能成為功能細(xì)胞，并不能直接用于治療，包括人胚干細(xì)胞（hESC）和誘導(dǎo)干細(xì)胞（iPSC）兩類。hESC是一種存在于人囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中的PSC，囊胚是受精后第4至第7天發(fā)育胚胎的早期階段。在正常的胚胎發(fā)育過程中，其于第7天后消失，并開始形成三個胚胎組織層。基于中國相關(guān)部門的“14天規(guī)則”，hESC來源于受精后4至7天的胚胎。

需要指出的是，用于新hESC系來源的胚胎是在父母雙方知情同意的情況下通過體外受精診所獲得。只有無法用于不孕治療的多馀胚胎才能用于獲取hESC。然而，這種獲取通常需要破壞子宮外胚胎，此舉會引起倫理問題，在許多國家均為法律所禁止。

風(fēng)險之外，ZH901的價值不容置疑，該在研藥物正在研究用于治療損傷及炎癥以及退行性疾病，包括AE-ILD（間質(zhì)性肺疾病急性加重）、aGVHD（激素失敗的急性移植物抗宿主病）、半月板損傷及ARDS（急性呼吸窘迫綜合征）。

截至最后實際可行日期，全球尚無有效的AE-ILD治療方法，除ZH901外，也無正處于臨床開發(fā)的創(chuàng)新藥物，而且，中國尚無可用的治療aGVHD的創(chuàng)新生物制劑，目前可用的治療方法仍屬傳統(tǒng)方法，此外，也無治療半月板損傷的創(chuàng)新藥物，ARDS的主要治療策略包括呼吸支持、體外生命支持及藥理治療，亦無針對ARDS的有效治療方案。

（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨曹晟源）