文| 氨基觀察

在非小細胞肺癌中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排一直備受矚目。

一方面，患者都不可避免地面臨耐藥性問題，需要更有效的新療法；另一方面，藥企對初治患者療效提升的追求從未停止。

這也導致了ALK抑制劑領域的新藥層出不窮，可以說是“鐵打的明星靶點，流水的藥王”。

放眼全球，ALK抑制劑的競爭仍在持續邁向新的高度。在這場激烈的競爭中，國內企業也沒有缺席，迎來最新進展的是亞盛醫藥。

日前，亞盛醫藥的APG-2449獲得CDE許可，將開展治療非小細胞肺癌的兩項注冊III期臨床研究。

APG-2449是亞盛醫藥自主研發、具有口服活性的小分子FAK抑制劑，是第三代ALK/ROS1 TKI，也是國內首個獲CDE許可進行臨床試驗的FAK抑制劑。

這可能意味著，國產藥物攪局ALK靶點格局的節點越來越近，同時也預示了中國創新藥的下一個重磅產品已經在路上。

/ 01/ 必爭之地

“得肺癌者得天下”這句話在腫瘤領域廣為流傳。肺癌是中國惡性腫瘤發病和死亡的首位原因，肺癌患者數量龐大，一直是藥企的必爭之地，這也正是ALK靶點成為藥企追逐的熱點的核心原因。

一方面，在非小細胞肺癌領域，ALK重排患者的規模不小。

據華創證券研究報告， ALK陽性非小細胞肺約占全部非小細胞肺的3%-7%。肺癌是全球發病率最高的癌癥類型，國家癌癥中心發布的研究報告顯示，我國2022年新增肺癌患者就達到了106萬人。據此推算，中國每年新確診的ALK重排非小細胞肺癌患者可能超過6萬人。如果放眼全球，新增患者的數量會更加龐大。

另一方面，ALK重排患者在治療上存在顯著的“累積效應”。由于靶向藥物的療效顯著，ALK重排被稱為“鉆石突變”，用藥周期已經趨向于慢性病管理：

在今年的ASCO大會上，洛拉替尼作為一線治療ALK陽性非小細胞肺癌的CROWN研究5年隨訪結果顯示，洛拉替尼治療組患者的5年無進展生存率達到了60%，中位無進展生存期尚未達到。

這意味著，隨著時間的推移，ALK陽性非小細胞肺癌患者的累積數量將會逐漸增加，相應的用藥群體也在不斷擴大。

因此，全球ALK靶點市場從不缺乏重磅藥物。如下圖所示，2023年全球ALK抑制劑市場規模超過了25億美元，其中領頭羊阿來替尼的銷售額達到了17億美元，輝瑞的洛拉替尼也達到了5億美元。

目前，ALK領域的治療需求遠遠沒有得到充分滿足。一方面，耐藥問題是不可避免的挑戰。大約50%的患者在接受目前市面上的第一代或第二代ALK TKI治療后會出現耐藥突變，第三代ALK TKI洛拉替尼的耐藥比例尚不明確，但許多研究已經表明，多重ALK基因突變會逐漸削弱洛拉替尼的療效，導致藥物效果受限。

另一方面，現有藥物在一線治療中仍存在不少不足。例如，根據CROWN研究，洛拉替尼CNS不良事件發生率為35%，在18.3個月的隨訪后，仍有38%的患者毒性未緩解。要知道，洛拉替尼治療中出現的CNS反應較多，不僅包括癲癇發作、精神影響、言語、精神狀態和睡眠改變等，甚至包括認知功能(如意識、記憶、時空定位、注意力等)、情緒(包括自殺意念)，因此會嚴重影響部分患者的生活工作。這也導致了治療難以持續，由于中樞神經系統的影響，1.5%的患者永久停藥，9%的患者暫停用藥，8%的患者減少劑量。

如今，隨著腫瘤治療逐漸轉向“慢病化”管理，ALK抑制劑的用藥安全性也日益受到關注。盡管洛拉替尼的療效顯著，但考慮到安全性問題，其作為一線治療的選擇仍然存在較大爭議。

因此，在ALK靶點領域，突圍的空間始終為實力藥企敞開。

/ 02/ 實力秀場

在ALK靶點領域，國產分子注定是值得關注的存在。核心原因在于，國內藥企不僅在研發層面跟上了節奏，并且在思路上也進行了創新。

例如，APG-2449作為FAK/ALK/ROS1三聯TKI，突破性地聯動了FAK（粘著斑激酶）信號。作為一種重要的信號傳導靶點，FAK已被證明可以介導多種抗癌藥物的耐藥。換句話說，APG-2449采用更具針對性的“解題思路”，有望帶來更好的腫瘤抑制效果。

今年在ASCO大會上公布的數據，也是初步顯示了APG-2449的潛力。一方面，生物標志物研究結果顯示，對于二代ALK TKI耐藥的 NSCLC 患者，其基線腫瘤組織中的磷酸化FAK（pFAK）表達水平與APG-2449治療后的無進展生存期呈正相關，提示pFAK升高可能與二代ALK TKI耐藥相關。

另一方面，在二代ALK TKI治療耐藥或初治的NSCLC患者中，APG-2449都顯示出了極為突出的效果。

具體而言，在未經TKI治療的ALK陽性NSCLC患者中，ORR達到了78.6%；在2代ALK TKI治療耐藥且無可靶向旁路基因突變的NSCLC患者中，有45.5%的患者達到了PR。如下圖所示，無論是針對初治患者還是耐藥患者，APG-2449的潛在效果都要優于洛拉替尼。

并且，APG-2449對腦轉移病灶亦有較強抑制作用，此前的腦脊液PK分析證實 APG-2449能夠透過血腦屏障。在人體試驗中，接受RP2D治療的患者12例患者基線有腦轉移，其中9例達到了顱內病灶PR，其ORR為75.0%。這一點尤為關鍵，據統計，約20-40%的ALK陽性患者在治療前存在腦轉移，因此需要ALK-TKI具備更強的血腦屏障穿透能力，對顱內腫瘤也有較好的控制效果。

安全性方面，APG-2449主要是1-2級TRAEs，臨床可控，避免了與TRK相關的神經毒性。

既保持了對ALK的活性，又具有腦滲透性，同時安全性可控，無論是成為耐藥患者的選擇，還是成為ALK重排的一線療法，APG-2449都具有較高潛力。此次APG-2449獲得的臨床許可，正是“雙管齊下”，既有耐藥的臨床探索，也有一線療法的布局：

一是APG-2449對照含鉑化療治療二代ALK耐藥/不耐受的晚期NSCLC患者；二是APG-2449對照克唑替尼治療一線晚期/局部NSCLC患者。

基于臨床設計來看，APG-2449贏面極大。克唑替尼作為最早上市的第一代ALK-TKI，已經難以招架住新一代分子攻勢。上文提及的CROWN研究對照組正是克唑替尼，在洛拉替尼5年隨訪未達到中位無進展生存期的情況下，克唑替尼組患者mPFS只有9.1個月。在這一邏輯下，潛在戰斗力甚至優于洛拉替尼的APG-2449，勝率顯然會更大。

很顯然，APG-2449可能會成為ALK靶點領域的攪局者，同時有望成為中國創新藥的下一個重磅產品。

以全球視角來看，兼顧療效和安全性優勢的ALK-TKI上限極高。在今年的ESMO大會上，ALK-TKI NVL-655公布了優于洛拉替尼的潛在數據，被市場寄予厚望。樂觀的分析師預測，NVL-655未來的潛在市場峰值可能超過60億美元。

而如果研發順利，APG-2449的上限實際上可能要比NVL-655更高。APG-2449如果能夠成功上市，實際上起到了一石二鳥的效果：

不僅在ALK領域成功卡住身位，并且在FAK靶點領域，APG-2449有望實現超車，成為全球第一批上市的FAK抑制劑。

目前，APG-2449是國內首個獲CDE許可進行臨床試驗的FAK抑制劑。在抗腫瘤領域，FAK抑制劑有望以超級增敏劑的形式，與諸多靶向藥形成聯合用藥的可能。也就是說，如果能夠突圍，APG-2449有望成為諸多腫瘤新興療法聯合治療的首選搭檔。

一招妙棋，APG-2449有望同時解鎖兩大應用場景，徹底打開市場天花板。

/ 03/ 亞盛“裂變”

未來，我們可能會見證更多APG-2449這樣的藥物崛起。核心原因在于，部分創新藥企已經完成了核心能力的構建，而這種能力是可以復制成功的。

回顧亞盛醫藥的發展歷程，APG-2449的進擊可能只是常規操作。在此之前，亞盛醫藥已經在血液瘤領域充分展現了實力。

2021年11月，亞盛醫藥獲批上市的耐立克，是國內唯一一款第三代BCR-ABL抑制劑，為慢性髓細胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）患者帶來了更好的治療選擇。

其在血液瘤領域的進擊，就此拉開序幕。根據臨床探索來看，耐立克不僅會成為一代、二代BCR-ABL抑制劑耐藥患者的解決方案，同時對Ponatinib以及Asciminib耐藥的患者群體依然有效。

此外，耐立克在CML領域之外也在加速拓展。其聯合化療治療新診斷的Ph+ ALL患者的關鍵性注冊III期臨床研究已經進入患者入組階段，有望成為國內首個獲批用于一線治療Ph+ ALL的TKI藥物。

同時，新管線Bcl-2抑制劑APG-2575也在血液瘤適應癥領域向一線治療邁進。2023年，APG-2575聯合阿可替尼用于初治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一線治療的全球三期臨床獲得批準。

根據公司財報，APG-2575將在2024年遞交上市申請。如果沒有意外，APG-2575將成為首個上市的國產BCL-2抑制劑。

在耐立克和Bcl-2抑制劑APG-2575的協同下，亞盛醫藥在血液瘤領域的版圖從“C到A再到M”逐步展開。

所謂C，指的是CML（慢性髓細胞白血病）和CLL（慢性淋巴細胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴細胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M則指的是MDS（骨髓增生異常綜合征）和MM（多發性骨髓瘤）。

亞盛醫藥在腫瘤領域的布局，像是一場接力賽：從血液瘤到實體瘤，潛力分子&適應癥總會在合適的時間點推出。

而亞盛醫藥之所以能夠做到這些，本質上正是其能力的裂變：

擁有極為突出的全球前瞻力，視野足夠開闊，以及足夠強的研發和臨床實力，能夠源源不斷產出具有國際競爭力的產品。

換句話說，亞盛醫藥的成功，不會局限在耐立克、APG-2449等管線身上，后續還會有更多驚喜的分子，在恰當的節點帶給市場驚喜。

目前，市場也看到了這一點。在港股，創新藥行業的走勢呈現出鮮明的兩極分化。今年以來，雖然市場情緒不佳，但亞盛醫藥的漲幅仍然接近50%。

這也愈發告訴我們，在中國創新藥行業的大潮中，洗牌會成為常態，但真正具有長久競爭力的企業，一定不會被淘汰，其價值也不會被忽視。