文 | 氨基觀察

在非小細(xì)胞肺癌中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排一直備受矚目。

一方面，患者都不可避免地面臨耐藥性問題，需要更有效的新療法；另一方面，藥企對(duì)初治患者療效提升的追求從未停止。

這也導(dǎo)致了ALK抑制劑領(lǐng)域的新藥層出不窮，可以說是“鐵打的明星靶點(diǎn)，流水的藥王”。

放眼全球，ALK抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)仍在持續(xù)邁向新的高度。在這場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)中，國內(nèi)企業(yè)也沒有缺席，迎來最新進(jìn)展的是亞盛醫(yī)藥。

日前，亞盛醫(yī)藥的APG-2449獲得CDE許可，將開展治療非小細(xì)胞肺癌的兩項(xiàng)注冊(cè)III期臨床研究。

APG-2449是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)、具有口服活性的小分子FAK抑制劑，是第三代ALK/ROS1 TKI，也是國內(nèi)首個(gè)獲CDE許可進(jìn)行臨床試驗(yàn)的FAK抑制劑。

這可能意味著，國產(chǎn)藥物攪局ALK靶點(diǎn)格局的節(jié)點(diǎn)越來越近，同時(shí)也預(yù)示了中國創(chuàng)新藥的下一個(gè)重磅產(chǎn)品已經(jīng)在路上。

必爭(zhēng)之地

“得肺癌者得天下”這句話在腫瘤領(lǐng)域廣為流傳。肺癌是中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位原因，肺癌患者數(shù)量龐大，一直是藥企的必爭(zhēng)之地，這也正是ALK靶點(diǎn)成為藥企追逐的熱點(diǎn)的核心原因。

一方面，在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，ALK重排患者的規(guī)模不小。

據(jù)華創(chuàng)證券研究報(bào)告， ALK陽性非小細(xì)胞肺約占全部非小細(xì)胞肺的3%-7%。肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥類型，國家癌癥中心發(fā)布的研究報(bào)告顯示，我國2022年新增肺癌患者就達(dá)到了106萬人。據(jù)此推算，中國每年新確診的ALK重排非小細(xì)胞肺癌患者可能超過6萬人。如果放眼全球，新增患者的數(shù)量會(huì)更加龐大。

另一方面，ALK重排患者在治療上存在顯著的“累積效應(yīng)”。由于靶向藥物的療效顯著，ALK重排被稱為“鉆石突變”，用藥周期已經(jīng)趨向于慢性病管理：

在今年的ASCO大會(huì)上，洛拉替尼作為一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的CROWN研究5年隨訪結(jié)果顯示，洛拉替尼治療組患者的5年無進(jìn)展生存率達(dá)到了60%，中位無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。

這意味著，隨著時(shí)間的推移，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的累積數(shù)量將會(huì)逐漸增加，相應(yīng)的用藥群體也在不斷擴(kuò)大。

因此，全球ALK靶點(diǎn)市場(chǎng)從不缺乏重磅藥物。如下圖所示，2023年全球ALK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模超過了25億美元，其中領(lǐng)頭羊阿來替尼的銷售額達(dá)到了17億美元，輝瑞的洛拉替尼也達(dá)到了5億美元。

目前，ALK領(lǐng)域的治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到充分滿足。一方面，耐藥問題是不可避免的挑戰(zhàn)。大約50%的患者在接受目前市面上的第一代或第二代ALK TKI治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥突變，第三代ALK TKI洛拉替尼的耐藥比例尚不明確，但許多研究已經(jīng)表明，多重ALK基因突變會(huì)逐漸削弱洛拉替尼的療效，導(dǎo)致藥物效果受限。

另一方面，現(xiàn)有藥物在一線治療中仍存在不少不足。例如，根據(jù)CROWN研究，洛拉替尼CNS不良事件發(fā)生率為35%，在18.3個(gè)月的隨訪后，仍有38%的患者毒性未緩解。要知道，洛拉替尼治療中出現(xiàn)的CNS反應(yīng)較多，不僅包括癲癇發(fā)作、精神影響、言語、精神狀態(tài)和睡眠改變等，甚至包括認(rèn)知功能(如意識(shí)、記憶、時(shí)空定位、注意力等)、情緒(包括自殺意念)，因此會(huì)嚴(yán)重影響部分患者的生活工作。這也導(dǎo)致了治療難以持續(xù)，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，1.5%的患者永久停藥，9%的患者暫停用藥，8%的患者減少劑量。

如今，隨著腫瘤治療逐漸轉(zhuǎn)向“慢病化”管理，ALK抑制劑的用藥安全性也日益受到關(guān)注。盡管洛拉替尼的療效顯著，但考慮到安全性問題，其作為一線治療的選擇仍然存在較大爭(zhēng)議。

因此，在ALK靶點(diǎn)領(lǐng)域，突圍的空間始終為實(shí)力藥企敞開。

實(shí)力秀場(chǎng)

在ALK靶點(diǎn)領(lǐng)域，國產(chǎn)分子注定是值得關(guān)注的存在。核心原因在于，國內(nèi)藥企不僅在研發(fā)層面跟上了節(jié)奏，并且在思路上也進(jìn)行了創(chuàng)新。

例如，APG-2449作為FAK/ALK/ROS1三聯(lián)TKI，突破性地聯(lián)動(dòng)了FAK（粘著斑激酶）信號(hào)。作為一種重要的信號(hào)傳導(dǎo)靶點(diǎn)，F(xiàn)AK已被證明可以介導(dǎo)多種抗癌藥物的耐藥。換句話說，APG-2449采用更具針對(duì)性的“解題思路”，有望帶來更好的腫瘤抑制效果。

今年在ASCO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，也是初步顯示了APG-2449的潛力。一方面，生物標(biāo)志物研究結(jié)果顯示，對(duì)于二代ALK TKI耐藥的 NSCLC 患者，其基線腫瘤組織中的磷酸化FAK（pFAK）表達(dá)水平與APG-2449治療后的無進(jìn)展生存期呈正相關(guān)，提示pFAK升高可能與二代ALK TKI耐藥相關(guān)。

另一方面，在二代ALK TKI治療耐藥或初治的NSCLC患者中，APG-2449都顯示出了極為突出的效果。

具體而言，在未經(jīng)TKI治療的ALK陽性NSCLC患者中，ORR達(dá)到了78.6%；在2代ALK TKI治療耐藥且無可靶向旁路基因突變的NSCLC患者中，有45.5%的患者達(dá)到了PR。如下圖所示，無論是針對(duì)初治患者還是耐藥患者，APG-2449的潛在效果都要優(yōu)于洛拉替尼。

并且，APG-2449對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶亦有較強(qiáng)抑制作用，此前的腦脊液PK分析證實(shí) APG-2449能夠透過血腦屏障。在人體試驗(yàn)中，接受RP2D治療的患者12例患者基線有腦轉(zhuǎn)移，其中9例達(dá)到了顱內(nèi)病灶PR，其ORR為75.0%。這一點(diǎn)尤為關(guān)鍵，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20-40%的ALK陽性患者在治療前存在腦轉(zhuǎn)移，因此需要ALK-TKI具備更強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，對(duì)顱內(nèi)腫瘤也有較好的控制效果。

安全性方面，APG-2449主要是1-2級(jí)TRAEs，臨床可控，避免了與TRK相關(guān)的神經(jīng)毒性。

既保持了對(duì)ALK的活性，又具有腦滲透性，同時(shí)安全性可控，無論是成為耐藥患者的選擇，還是成為ALK重排的一線療法，APG-2449都具有較高潛力。此次APG-2449獲得的臨床許可，正是“雙管齊下”，既有耐藥的臨床探索，也有一線療法的布局：

一是APG-2449對(duì)照含鉑化療治療二代ALK耐藥/不耐受的晚期NSCLC患者；二是APG-2449對(duì)照克唑替尼治療一線晚期/局部NSCLC患者。

基于臨床設(shè)計(jì)來看，APG-2449贏面極大。克唑替尼作為最早上市的第一代ALK-TKI，已經(jīng)難以招架住新一代分子攻勢(shì)。上文提及的CROWN研究對(duì)照組正是克唑替尼，在洛拉替尼5年隨訪未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期的情況下，克唑替尼組患者mPFS只有9.1個(gè)月。在這一邏輯下，潛在戰(zhàn)斗力甚至優(yōu)于洛拉替尼的APG-2449，勝率顯然會(huì)更大。

很顯然，APG-2449可能會(huì)成為ALK靶點(diǎn)領(lǐng)域的攪局者，同時(shí)有望成為中國創(chuàng)新藥的下一個(gè)重磅產(chǎn)品。

以全球視角來看，兼顧療效和安全性優(yōu)勢(shì)的ALK-TKI上限極高。在今年的ESMO大會(huì)上，ALK-TKI NVL-655公布了優(yōu)于洛拉替尼的潛在數(shù)據(jù)，被市場(chǎng)寄予厚望。樂觀的分析師預(yù)測(cè)，NVL-655未來的潛在市場(chǎng)峰值可能超過60億美元。

而如果研發(fā)順利，APG-2449的上限實(shí)際上可能要比NVL-655更高。APG-2449如果能夠成功上市，實(shí)際上起到了一石二鳥的效果：

不僅在ALK領(lǐng)域成功卡住身位，并且在FAK靶點(diǎn)領(lǐng)域，APG-2449有望實(shí)現(xiàn)超車，成為全球第一批上市的FAK抑制劑。

目前，APG-2449是國內(nèi)首個(gè)獲CDE許可進(jìn)行臨床試驗(yàn)的FAK抑制劑。在抗腫瘤領(lǐng)域，F(xiàn)AK抑制劑有望以超級(jí)增敏劑的形式，與諸多靶向藥形成聯(lián)合用藥的可能。也就是說，如果能夠突圍，APG-2449有望成為諸多腫瘤新興療法聯(lián)合治療的首選搭檔。

一招妙棋，APG-2449有望同時(shí)解鎖兩大應(yīng)用場(chǎng)景，徹底打開市場(chǎng)天花板。

亞盛“裂變”

未來，我們可能會(huì)見證更多APG-2449這樣的藥物崛起。核心原因在于，部分創(chuàng)新藥企已經(jīng)完成了核心能力的構(gòu)建，而這種能力是可以復(fù)制成功的。

回顧亞盛醫(yī)藥的發(fā)展歷程，APG-2449的進(jìn)擊可能只是常規(guī)操作。在此之前，亞盛醫(yī)藥已經(jīng)在血液瘤領(lǐng)域充分展現(xiàn)了實(shí)力。

2021年11月，亞盛醫(yī)藥獲批上市的耐立克，是國內(nèi)唯一一款第三代BCR-ABL抑制劑，為慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）患者帶來了更好的治療選擇。

其在血液瘤領(lǐng)域的進(jìn)擊，就此拉開序幕。根據(jù)臨床探索來看，耐立克不僅會(huì)成為一代、二代BCR-ABL抑制劑耐藥患者的解決方案，同時(shí)對(duì)Ponatinib以及Asciminib耐藥的患者群體依然有效。

此外，耐立克在CML領(lǐng)域之外也在加速拓展。其聯(lián)合化療治療新診斷的Ph+ ALL患者的關(guān)鍵性注冊(cè)III期臨床研究已經(jīng)進(jìn)入患者入組階段，有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批用于一線治療Ph+ ALL的TKI藥物。

同時(shí)，新管線Bcl-2抑制劑APG-2575也在血液瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域向一線治療邁進(jìn)。2023年，APG-2575聯(lián)合阿可替尼用于初治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一線治療的全球三期臨床獲得批準(zhǔn)。

根據(jù)公司財(cái)報(bào)，APG-2575將在2024年遞交上市申請(qǐng)。如果沒有意外，APG-2575將成為首個(gè)上市的國產(chǎn)BCL-2抑制劑。

在耐立克和Bcl-2抑制劑APG-2575的協(xié)同下，亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的版圖從“C到A再到M”逐步展開。

所謂C，指的是CML（慢性髓細(xì)胞白血病）和CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴細(xì)胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M則指的是MDS（骨髓增生異常綜合征）和MM（多發(fā)性骨髓瘤）。

亞盛醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域的布局，像是一場(chǎng)接力賽：從血液瘤到實(shí)體瘤，潛力分子&適應(yīng)癥總會(huì)在合適的時(shí)間點(diǎn)推出。

而亞盛醫(yī)藥之所以能夠做到這些，本質(zhì)上正是其能力的裂變：

擁有極為突出的全球前瞻力，視野足夠開闊，以及足夠強(qiáng)的研發(fā)和臨床實(shí)力，能夠源源不斷產(chǎn)出具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。

換句話說，亞盛醫(yī)藥的成功，不會(huì)局限在耐立克、APG-2449等管線身上，后續(xù)還會(huì)有更多驚喜的分子，在恰當(dāng)?shù)墓?jié)點(diǎn)帶給市場(chǎng)驚喜。

目前，市場(chǎng)也看到了這一點(diǎn)。在港股，創(chuàng)新藥行業(yè)的走勢(shì)呈現(xiàn)出鮮明的兩極分化。今年以來，雖然市場(chǎng)情緒不佳，但亞盛醫(yī)藥的漲幅仍然接近50%。

這也愈發(fā)告訴我們，在中國創(chuàng)新藥行業(yè)的大潮中，洗牌會(huì)成為常態(tài)，但真正具有長(zhǎng)久競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，一定不會(huì)被淘汰，其價(jià)值也不會(huì)被忽視。