文| 氨基觀察

肝癌一直是我國癌癥“死亡榜”上排名靠前的疾病。

隨著免疫療法和靶向療法的快速發(fā)展，癌癥的可怕程度有所降低。肝癌治療領(lǐng)域也呈現(xiàn)出這樣的趨勢。

過去十五年，肝癌治療領(lǐng)域經(jīng)歷了翻天覆地的變化，從較早的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(mTKIs)如索拉非尼、侖伐替尼，到近五年的免疫檢查點抑制劑(ICIs)，如阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，各項突破性療法成為新的變革力量，推動一線治療方案的持續(xù)革新。

但新的問題隨之而來。一線ICIs治療進展的肝癌患者，目前尚無獲批的標準；如何治療免疫療法和多靶點抑制劑均失效的患者，更是成為臨床中迫切需要解決的新議題。

這并非因為藥企不努力，而是由于肝癌后線治療的研究確實困難重重，以往的靶向治療和免疫治療探索中屢遭挫折，歷經(jīng)艱辛。

好在，醫(yī)學的發(fā)展不會因為“困難”而停滯不前。相反，肝癌的精準治療正在悄然中不斷取得突破，有望成為肝癌治療下一個重大變革的中堅力量。

例如，F(xiàn)GFR4抑制劑在這一領(lǐng)域已經(jīng)顯示出巨大的潛力。

2024年的ESMO大會上，F(xiàn)GFR4抑制劑依帕戈替尼（ABSK011）公布的數(shù)據(jù)顯示：

其220mg BID組在經(jīng)ICIs和mTKIs治療的FGF19過表達肝細胞癌患者中，總體緩解率（ORR）達到44.8%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為7.4個月，中位無進展生存期（mPFS）達到5.5個月。

簡而言之，對于現(xiàn)有療法治療無效的患者，依帕戈替尼單藥治療不僅能帶來顯著的治療效果，并且遠超已上市及其他在研療法。這預示著，它不僅提供了一種全新的機制來治療肝癌，而且為未來開發(fā)各種聯(lián)合治療策略奠定了基礎(chǔ)。

變局仍在持續(xù)發(fā)生，肝癌領(lǐng)域的“重磅炸彈”也將會持續(xù)迭代。

/ 01/ 后線治療難+難

時至今日，肝癌仍是我國癌癥“殺手榜”上排名靠前的兇徒。根據(jù)2024年2月份國家癌癥中心（NCC）發(fā)布的2022年中國癌癥最新數(shù)據(jù)，在死亡人數(shù)排名中，肝癌以31.65萬人排在第2名。

核心原因在于，盡管一線治療不斷取得進展，但耐藥問題的存在，使得目前肝癌的后線治療面臨著極大的挑戰(zhàn)。

首先，對于經(jīng)TKIs治療后病情進展的患者，臨床需求遠遠沒有得到滿足。無論是更換TKIs還是采用免疫療法，其臨床獲益程度都有待提高。

具體來看，多激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治療后病情進展的患者中的關(guān)鍵試驗顯示，客觀緩解率（ORR）分別僅為11%和4%，獲得緩解的患者比例極低。

免疫療法的作用也非常有限，單藥免疫療法治療這一患者群體的ORR普遍不超過20%，聯(lián)合療法則是安全性與療效往往難以兼顧，同樣差強人意。

其次，對于免疫療法治療后病情進展的患者，他們面臨著“無藥可用”的困境。

核心問題在于，目前肝癌二線治療藥物的批準大多基于以索拉非尼為代表的TKIs作為一線治療的情況，而對于一線免疫療法失效的患者，現(xiàn)有的二線治療選擇并不足以滿足他們的治療需求。

而針對這一需求的探索，目前卻難以提供滿意的數(shù)據(jù)。截至目前，無論是TKIs、免疫療法，還是免疫療法聯(lián)合TKIs的組合，在免疫療法治療后病情進展的患者群體中的研究結(jié)果都堪稱“災難級”表現(xiàn)。

例如，在今年的ASCO會議上公布的一項研究顯示，對于接受現(xiàn)行一線標準治療（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）后病情進展的患者，再采用免疫+TKI（瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗）的策略，最佳客觀緩解率僅為5.9%，在68例患者中只有4例對該方案有響應。

而強悍的納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗組合，似乎也沒有太大的發(fā)揮空間，在一些比較突出的回顧性研究中，客觀緩解率也只在20%左右。

相較于前者，免疫治療進展所面臨的挑戰(zhàn)更需要迅速解決畢竟，因為免疫療法的突出療效，其在肝癌一線治療中的地位日益穩(wěn)固。

我國2022年版的《原發(fā)性肝癌診療指南》已將免疫療法作為一線治療的首選。根據(jù)《覓健肝癌患者生存質(zhì)量調(diào)查2022》的數(shù)據(jù)顯示，早在2022年中國肝癌患者接受免疫治療的比例已達到44.7%，這一數(shù)字在近年來必然還會顯著增加。

這也使得，免疫耐藥的問題將出現(xiàn)在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌后線治療亟需強有力的“藥物”出現(xiàn)，尤其是對于那些對免疫療法產(chǎn)生耐藥的肝癌患者，需要有明確的證據(jù)支持其療效。

/ 02/ 變局在時刻發(fā)生

盡管挑戰(zhàn)巨大，但從全球范圍來看，勇于進入該領(lǐng)域的藥企并不少，這也意味著變局可能隨時發(fā)生?；谶^去幾年的探索，以精準治療為思路研發(fā)的靶向藥物已經(jīng)展現(xiàn)出較大的潛力。

例如，在2024年的ESMO大會上，和譽醫(yī)藥公布的FGFR4抑制劑依帕戈替尼的最新研究成果，為肝癌后線治療帶來了新的希望。

這項研究是關(guān)于依帕戈替尼單藥治療FGF19過表達的晚期肝細胞癌患者。入組的患者中，高比例為“預后特征差”的群體。

具體來看，220mg每日兩次治療組中，BCLC分期C期占比95%，意味著大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分為0、A、B、C、D，D級最嚴重，C級僅次之）。

該部分群體中，AFP≥400比例（預示著惡性程度更高）達到82.5%，并且77.5%的患者伴隨肝外轉(zhuǎn)移。

并且，64.9%的患者已經(jīng)接受過至少兩線治療，85.1%的患者接受過ICI治療，75.7%的患者接受過ICIs和mTKIs治療，意味著大部分是現(xiàn)有治療均失效的患者。

然而，在看似治療更具挑戰(zhàn)性的患者群體中，依帕戈替尼展現(xiàn)出了卓越的療效：在依帕戈替尼220mg每日兩次治療組中，總ORR達到了36.8%。

目前，針對經(jīng)TKIs治療后病情進展患者的二線療法中，表現(xiàn)最好的納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗組合ORR僅在32%左右，并且是在患者預后特征遠優(yōu)于依帕戈替尼臨床的情況下取得的。

而在類似的群體中，“O+Y”組合針對經(jīng)ICI治療后的患者，回顧性研究中表現(xiàn)較好的ORR僅在20%左右。

這表明，依帕戈替尼有潛力成為免疫療法治療后進展患者的有力支持。確實如此，一些反應者表現(xiàn)出了深度反應。

例如，一名37歲男性FGF19陽性肝細胞癌患者，之前接受過信迪利單抗+貝伐珠單抗治療。在第3周期時，目標病灶觀察到89%的快速腫瘤縮小，第5周期時目標病灶達到完全緩解。

更重要的是，依帕戈替尼有望治療免疫療法和多靶點抑制劑均失效的患者。

肝癌現(xiàn)行的藥物主要為ICI和以抗血管生成為主要機制的TKI，一旦兩種治療機制藥物均失效，患者可選的治療藥物極為有限。

在2024年ESMO上公布的數(shù)據(jù)顯示，接受過ICI和TKI治療的患者中，220 mg每日兩次的依帕戈替尼的總應答率達到了44.8%，mDoR為7.4個月，mPFS為5.5個月。

對于預后特征更差的患者群體，依帕戈替尼同樣展現(xiàn)了快速起效和深度緩解的特點，實屬不易。參考過往免疫療法二線療法的關(guān)鍵臨床，mPFS通常不超過3個月。

這也表明，在這類醫(yī)療需求尚未得到滿足的患者群體中，依帕戈替尼有更大的潛力。

同時，在安全性方面，依帕戈替尼也展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，其不良反性類型與抗血管生成藥物不同，在臨床上更易于管理。

總體而言，依帕戈替尼在多個維度上展現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)，不僅提供了一種全新的治療機制來對抗肝癌，而且為未來開發(fā)多種聯(lián)合治療方案奠定了堅實的基礎(chǔ)。這也意味著，它有望改變肝癌治療的格局，成為新的“game changer”。

/ 03/ 打破傳統(tǒng)思維框架

對于制藥企業(yè)而言，肝癌治療藥物無疑是一個值得重視的領(lǐng)域。

從全球視角來看，肝細胞癌的患者群體龐大，尤其是在中國。肝癌每年全球新發(fā)病例約100萬，中國占其中的大約50%，并且目前正處于發(fā)病率逐年上升的階段。

這也表明，在迫切的臨床需求驅(qū)動下，一種有效的治療方案擁有巨大的潛力。正因如此，侖伐替尼能夠成為重磅藥物，其在中國市場的銷售額峰值甚至超過了10億元人民幣。

同樣的邏輯，適用于未來的“game changer”?？雌饋?，依帕戈替尼也具有這樣的潛力。

FGF19陽性患者大約占患者總數(shù)的30%，在中國對應的依帕戈替尼潛在適用人群約有15萬人，市場規(guī)模龐大。

目前，依帕戈替尼不僅在后線治療中進行探索，依帕戈替尼聯(lián)合ICI的前期效果也十分積極：

220mg BID聯(lián)用阿替利珠隊列，在FGF19過表達肝細胞癌患者中顯示出突出的療效，ORR達50%，刷新針對經(jīng)治肝癌的在研新藥記錄，同時驗證了 FGF 陽性肝細胞癌患者中 PD-L1 抑制劑與 FGFR4 抑制劑的潛在協(xié)同效應，體現(xiàn)了依帕戈替尼往前線延伸的潛力。

如果數(shù)據(jù)保持優(yōu)異，依帕戈替尼或許有成為“重磅炸彈”的潛力。

不管依帕戈替尼后續(xù)表現(xiàn)如何，其都已經(jīng)行業(yè)帶來重要啟示：即，面對肝癌治療的新挑戰(zhàn)，我們可能需要打破傳統(tǒng)思維框架，跳出傳統(tǒng)ICI和TKI的范圍。

期待在肝癌治療領(lǐng)域能夠出現(xiàn)更多的突破性藥物。對于患者來說，這意味著他們的將有更多的、效果更為顯著的治療選擇。