只做 63 次實驗，從 100 多萬中可能的配方組合中，找到了最優解。

這是清華大學教授羅三中和團隊的最新成果，他們使用AI找到了一個高效的全新化學反應寶藏。這個反應可以使用鈷配合物和一種名為烯胺的中間體進行巧妙結合，把生活中常見的醛類分子變成藥物或者材料中間體，事實上日常中的很多香料和氣味就來自于醛類分子。

羅三中告訴 DeepTech：“我們大概將發現時間從傳統可能需要的兩年縮短到了兩個月，將實驗嘗試次數從通常可能需要超過 200 次縮減到了 63 次。”

更重要的是，AI 找到的最優配方和人工找到的最優配方幾乎完全不同。這就好比人類從東邊上山找到了一條路，而 AI 從西邊出發找到了另一條更快的捷徑。這說明 AI 的思維方式確實能夠跳出人類的思維定式，發現那些被人類忽略的寶藏角落。

同時，這一成果也展示了一種關于未來化學研究的強大新模式：即由人類專家提供想法和方向，AI 算法負責探索和優化，兩者進行強強聯合。這意味著人們開發新藥、新材料和新能源的效率將能得到加快，化學的疆域也將變得更加廣闊。

圖 | 羅三中（羅三中）

化學世界的尋寶路徑變遷：從憑經驗到憑算法

據了解，羅三中長期從事物理有機化學研究，以發展仿生手性伯胺催化體系和推動人工智能與催化研究融合著稱，其開發的催化劑被國際同行稱為“羅催化劑”。

對于羅三中這樣的化學家來說，他們的目標之一就是把簡單的小分子底物，通過特定的連接方式，也就是化學反應，組裝成復雜且有用的大分子結構，比如能夠治病的藥物分子或者能讓屏幕發光的材料分子。這個過程需要用到一個工具箱，里面裝著催化劑、試劑、溶劑等各種工具，能夠幫助小分子底物以正確的方式進行連接。

傳統方式是一個經驗豐富的手工大師。在過去，化學家要想找到一個新的化學反應，主要依靠化學直覺。這個過程就像在黑暗中摸索，非常依賴個人的經驗。有時，一個微小的改變比如催化劑上某個原子的大小就會讓結果天差地別。面對成百上千種可能的工具組合（即化學反應空間），即使是資深化學家也有可能漏掉隱藏的最優組合。

而羅三中此次瞄準的是一個特別復雜的組裝任務：讓烯胺和一種高價態的金屬鈷配合物合作。這種合作模式在以前很少被實現，因為這就像讓來自兩個不同種類的生物學會默契地配合一樣困難。

并且，羅三中團隊面對的工具箱大得驚人：有 44 種可能的伯胺催化劑、20 種鈷催化劑、15 種氧化劑、14 種添加劑、10 種溶劑。簡單算一下，這些工具的排列組合超過了 184.8 萬種類。如果使用傳統方法一一嘗試，是一個絕對不可能的任務。

他告訴 DeepTech：“當我們要創制物質，包括精細化學品、藥物、功能材料、高分子等物質，都離不開形成新的化學鍵。人們把形成新化學鍵的模式稱為新反應。通常，一類新反應的出現會帶來合成這些分子的變革性進步。”

因此，如何找到新反應是有機合成化學的核心問題，其背后是產值巨大的精細化學品產業，這也是中國制造業的支柱性行業之一。所以，羅三中希望將傳統依賴試錯的模式，轉變為一個智能化、數據驅動、自動化的完整流程。這其中，如何用算法和數據加速是不可或缺的。

（https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

化學獵犬登場：AI與人類的夢幻聯動

于是，羅三中團隊請來了他們的超級助手，一種基于貝葉斯優化算法的 AI 工具。在使用時：

首先，要構建反應空間。該團隊提出了一個巧妙的反應設想：先是使用有機胺和醛反應生成烯胺，然后讓鈷催化劑把烯胺氧化，借此生成一個活潑的中間體，最后這個中間體進一步被氧化后就能和各種親核試劑比如醇進行結合，從而得到目標產物。基于這個設想，他們確定了上面提到的包含 184.8 萬種可能的工具箱列表。

接著，他們進行了第一輪的貝葉斯優化。

AI 并不是一頭扎進去亂找，而是利用 CVT 算法選擇了 5 個具有代表性的起始點進行實驗。拿到實驗結果之后，算法模型就會進行飛速學習。它能從這幾次嘗試中，推測出哪些區域更可能有寶藏，然后重點推薦下一批實驗點。這時，該團隊就可以根據 AI 推薦去做實驗，再把新結果反饋給它。

就這樣，通過人類實驗和 AI 分析推薦，形成了一個高效的學習-探索循環。AI 就像一個永不疲倦的超級導航員，不斷地縮小搜索范圍。同時，羅三中團隊也會在此期間進行介入，根據AI發現的一些線索例如某個氧化劑的特殊表現，來動態地調整工具箱，從而去掉一些希望不大的工具，同時也會加入一些新的候選者。這個過程讓搜索范圍從 184.8 萬種，一步步縮小到 54.6 萬種，再到 11.44 萬種。

期間，僅僅經過 63 次實驗，AI 就鎖定了一個完美的配方：使用特定的胺催化劑、鈷催化劑、以 N-氯代丁二酰亞胺為氧化劑，碳酸氫鉀為添加劑，在二氯甲烷溶劑中進行反應。通過這個配方得到了 57% 的產率和 90% 的對映選擇性，成功制造出了目標分子。

另外，他們在另一組實驗里完全依靠自己的化學直覺和經驗，期間也進行了超過 200 次組合的實驗篩選，最終也找到了一個不錯的配方，但是效果略遜于 AI 找到的配方。

最后，他們還做了一些對比實驗。

在第一個對比實驗里，他們發現如果讓 AI 一開始就學習人類專家篩選過的、比較好的數據，AI 確實能夠更快地在這個優勢區域里找到更好的點，但是它也會被困在這個區域，失去了探索更廣闊未知世界的動力。

在第二個對比實驗里，他們讓 AI 從一個完全不同于前兩輪的區域開始探索，它雖然沒有找到更好的配方，但卻意外發現了一條新路。在某些條件下，這一反應甚至不需要之前認為必須使用的堿。這說明化學反應的最優組合可能不止一個，可能有多個不同的配方組合都能達到好效果。

（https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

AI 配方和人類配方相差無幾

找到一個好配方，故事才完成了一半。羅三中團隊還需要知道：這個新反應的通用性到底有多高？它能組裝哪些不同形狀的小分子底物？

過去，在評估底物適用范圍的時候，人們一般會挑選一些看起來容易反應的、結構類似的分子來嘗試。但是，這可能會漏掉很多其他類型的分子，無法真正看清楚這個反應的全貌。

這一次，該團隊再次讓AI幫忙，使用上了聚類分析的方法。他們從市場上 6,000 多種含羥基的化合物中，篩選出 2,356 種結構各異的候選者。這時，AI 就像超級圖書管理員一樣，根據這些分子的結構特性，把它們分成了13個不同的類別。

這時，該團隊要做的就是從每個類別中挑選幾個代表進行實驗。這樣一來，只需做幾十次實驗，就能大致摸清楚這個反應對于 2,356 種不同分子的適應能力。這比隨機測試或者只測試少數幾種，要科學得多。

實驗證明，這個新的鈷-烯胺催化系統就像是一個萬能選手。

對于各種帶有取代基的苯甲醇，無論是帶供電子基團還是吸電子基團，反應效果都很好。簡單的乙醇、長鏈的烷基醇甚至一些結構復雜的天然產物分子和藥物分子衍生物，都能順利地參加反應，并能達到高產率和高選擇性的產物。當然，新的鈷-烯胺催化系統也有不擅長的地方，比如對于一些酚類化合物和空間位阻特別大的醇，效果就不太理想，但是恰恰幫助該團隊看清楚了這個反應的邊界。

更有趣的是，利用 AI 優化的配方和人類專家優化的配方，在面對一大批各種樣式的小分子底物時，前者和后者的表現各有千秋、旗鼓相當。這說明 AI 不僅可以找到新路徑，并且有著較高的可靠性和通用性。

（https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

以新原理做杠桿撬動未知分子世界

那么，這個新反應為何可以成功？為了弄清這一問題，該團隊又做了很多實驗。結果發現，如果去掉鈷催化劑、胺催化劑或氧化劑中的任何一個，反應就會完全停止，這說明三者缺一不可。

他們還直接使用一種預先準備好的具有氧化性的鈷化合物，來代替鈷催化劑和氧化劑，這時反應竟然也能發生。這證明了鈷催化劑是引發后續反應的關鍵氧化物種。

他們還在反應體系中加入了一種名為 TEMPO 的自由基捕捉劑，結果反應卻被抑制了，同時他們捕捉到了自由基中間體的加成產物，這證明反應過程中確實有高活性自由基中間體的生成。

通過電化學和紫外可見光譜實驗，該團隊親眼看到了鈷催化劑從烯胺/亞胺中間體那里獲得電子的過程。

綜合所有線索，他們描繪出了這個精巧的分子機理工作原理圖，期間最妙的地方在于，鈷催化劑不再只是一個旁觀者，而是直接參與了最關鍵的電子轉移，并與有機中間體形成了動態的鈷-碳鍵，實現了真正意義上的協同催化。這就像兩個工人不再是各干各的，而是手拉手、步調一致地完成了一個高難度動作。

羅三中總結稱，這次成果展示了一種 AI 加速新反應發現的可行方法論；并且其催化的化學模式本身是全新的。這種模式有巨大的應用潛力，可以用于合成藥物分子、高分子材料等，帶來物質創造維度的創新。

他表示，“從化學角度來說，我們在這個新反應中操控了兩個壽命極短（毫秒級以下）的高活性物種，讓它們以可控的方式發生全新的轉化。而且，使用的催化劑體系非常廉價：鈷是廉價金屬，有機胺催化劑分子量小、成本低，二者的結合實現了過去做不到的反應。”。

（https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

當然，這項研究的意義遠遠不止于發現了一個新的鈷-烯胺反應，更像是展示了一套可復用的工具箱，掀開了未來化學研究的一角。

那就是，它證明人類設計 +AI 探索的模式，可以極大加速新反應的發現和優化，讓科學家可以從繁瑣的試錯中解放出來，讓他們更有時間去思考真正前沿和根本的科學問題。

同時，AI 也讓上述過程變得更加系統、更加客觀和更加可量化。由此而發現的新反應預計可被用于新藥研發、新材料創制、綠色化學等多領域。

正如羅三中所言：“未來，我們將有可能去探索：能否用AI發現更多像點擊化學這樣具有變革性的新反應？我們這項工作提供了一個起點，后續希望更多研究者能將這類工具引入他們的工作。如能與自動化實驗結合，人的角色將主要是提供靈感和思想，而整個發現流程可以通過機器人、數據和算法來完成加速。”

這實際上是“AI for Science”在化學、尤其是有機合成領域的一個具體實踐范例。它也回應了《科學》雜志提出的“未來 125 個重要科學問題”之一：AI 如何改變化學研究，能否加速新反應發現、創造性地設計合成路線。而羅三中團隊則用本次研究給出了肯定的回答。

參考資料：

相關論文https://doi.org/10.1038/s44160-025-00944-y

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