9月13日，浙江大學微信公眾號公布了一項最新科研成果，宣布浙大團隊在紅斑狼瘡研究領域迎來新突破。

文章稱，9月10日，由浙江大學良渚實驗室、東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心和浙江大學生命科學研究院等單位合作完成一項題為“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究論文在Nature發表。該研究首次證實人類PLD4缺陷可導致SLE并闡明了其致病機制，為SLE的精準診療提供了重要理論依據。

公開資料顯示，系統性紅斑狼瘡（SLE，簡稱狼瘡）是一種常見的慢性自身免疫疾病，其發病機制復雜，至今尚未完全明確。

文章表示，系統性紅斑狼瘡不管是在臨床癥狀還是遺傳機制，都存在很大的個體化差異。這對認識其發病機制構成了極大挑戰。目前，科學界已陸續鑒定30余種由單個基因突變導致的狼瘡。研究團隊認為，單基因狼瘡可以為深入了解SLE的發病機制和開發靶向治療策略提供重要信息。

通過全外顯子組測序，研究人員鑒定到5例狼瘡腎炎患者存在PLD4基因突變。PLD4突變屬于隱性遺傳，患者的兩個PLD4等位基因都有突變，而患者父母僅為PLD4突變基因的攜帶者，沒有發病。該項研究首次證實了人類PLD4缺陷與狼瘡的關系。

PLD4缺失致使pDCs、B細胞持續活化TLR7/9信號通路，引發自身免疫。浙江大學 圖

PLD4在樹突狀細胞，B細胞和單核細胞中高表達，它們編碼一種“單鏈核酸外切酶”的蛋白。這種蛋白就像一把剪刀，切割降解出現在細胞溶酶體內的單鏈核酸。研究團隊發現：PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性顯著降低，就像剪刀“鈍”了一樣，這一變化介導了過度免疫反應的發生：在這類患者的樹突狀細胞中，TLR7/TLR9信號通路及其下游I型干擾素的免疫響應明顯增強，并伴隨多種炎癥因子表達水平升高。

為什么僅一個PLD4基因的突變就能引發機體的長期炎癥？為了回答這一問題，浙大研究團隊從臨床轉到小鼠實驗，摸清從基因突變到臨床癥狀的每一步。也就是PLD4缺失在SLE中的致病機制。

PLD4蛋白下游有兩個蛋白TLR7和TLR9，它們參與了細胞中重要的免疫信號通路——I型干擾素信號通路。具體來說，TLR7和TLR9的角色是單鏈核酸的探測器，如果PLD4功能失活，未被降解的單鏈核酸就會累積起來，被TLR7和TLR9發現。過多的單鏈核酸對細胞來說是危險因素，它們有可能是外源的細菌或者病毒帶入的，也有可能是從細胞核‘漏’出來的。當TLR7/TLR9感知探測到這些沒有被降解的單鏈核酸，它們會向信號通路下游的分子傳遞“警報”，引導細胞產生I型干擾素等細胞因子，引發了一系列強烈的免疫反應。

文章介紹，研究還進一步回答了為什么PLD4缺陷的狼瘡患者的炎癥往往發生于腎臟。這與TLR7和TLR9處于重要的免疫信號通路有關。在動物實驗中，Pld4缺陷小鼠表現出典型的狼瘡樣表型，其中腎臟是PLD4缺陷后受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。這些小鼠的腎臟中不僅實質細胞炎癥反應增強，還伴有大量免疫細胞的出現，尤其是漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）及漿細胞（PCs）的顯著增多。它們進一步招募了更多的免疫細胞，引發了持續的炎癥與自身抗體的產生。

研究顯示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干擾素信號通路過度激活的現象。這提示可以使用一種已知的免疫抑制劑對這類患者對癥治療。研究團隊采用JAK抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對PLD4缺陷小鼠進行干預。在小鼠身上，團隊發現它可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產生及組織炎癥等癥狀。此外，巴瑞替尼還在患者來源的炎癥細胞中有效抑制了I型干擾素通路的過度激活，為攜帶PLD4突變的SLE患者提供了潛在的精準治療策略。

單基因突變導致的狼瘡屬于罕見病。對于罕見病的鑒定與治療，最終是為常見病診療提供新的啟發。這項研究不僅拓展了對SLE遺傳背景的理解，也為未來開展基于基因分型的個體化治療提供了重要依據。