在腫瘤免疫治療中，免疫細胞需要足夠強和足夠多的“信號”才能發起攻擊，但癌細胞表面的天然信號往往非常稀疏。如何讓免疫細胞精準地識別并作用于癌細胞，一直是一個關鍵問題。近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心韓碩研究團隊提出了一種新思路。

基于鄰近標記的抗原擴增技術（PATCH）示意圖 中科院分子細胞科學卓越創新中心 供圖

研究團隊開發了一種以工程化納米酶為載體的鄰近標記技術，通過深紅光或超聲波的激發，能夠在腫瘤細胞表面上制造人工靶點，從而幫助免疫細胞更精準地識別和打擊癌細胞。相關研究成果于北京時間9月10日晚發表于國際學術期刊《自然》，為更智能高效的下一代免疫療法開辟了新的道路。

“觀測工具”成為“治療武器”

鄰近標記技術并不是一個新概念，只不過它過去被用作為一種“觀測工具”，應用于化學生物學研究中。這是一種強大的“分子地圖繪制技術”，能夠在細胞的特定位置對周邊環境進行催化標記，從而讓科學家能夠精準識別特定分子在微觀世界中的“社交圈”，“看清”生命過程。

過往的科研中，韓碩對這項技術已經非常熟悉，隨后他想到一個可能——既然鄰近標記技術擁有如此強大的“標記”能力，能否利用它來主動改造細胞，解決醫學難題呢？以此為指引，研究團隊開發出一種深紅光或超聲波響應的工程化納米酶。這種納米酶在靠近癌細胞后，接收到紅光或超聲波激發的“標記指令”，便能在癌細胞表面“無中生有”地通過鄰近標記催化制造出一個強大的人造靶標。隨后研究人員引入一種特制的T細胞結合器BiTE，能夠同時抓住癌細胞的抗原“補丁”和免疫T細胞。

這種高密度的標記，不僅是簡單的指引，更像是吹響戰斗的集結號。它能促使T細胞表面的相關識別受體高效聚集并激活，觸發其“最強攻擊模式”，對光和超聲波引導的部位實施精準的毀滅性打擊。小鼠實驗顯示，納米酶被激發后一到兩天后，就能觀察到腫瘤指標的下降。

由此，鄰近標記技術被改造為一種強大的“治療武器”，設想得以實現。

全身性免疫激活并形成長期記憶

更令人感到欣喜的是，小鼠實驗表明，通過在腫瘤上人為制造出難以逃逸的靶點，不僅有望解決免疫療法中的核心難題，更能激發體內持久而強大的全身性抗腫瘤效應。

被標記的癌細胞被摧毀后，暴露了更多內部的生物信息。這些新線索被免疫系統的“情報部門”獲取并傳遍全身，幫助免疫系統學會自主識別這類癌細胞。也就是說，在身體其他部位存在或轉移的同類癌細胞即使未被標記，也會被“學習”后的免疫系統精準打擊。

韓碩進一步表示，這種方法不僅能夠主動攻擊遠處逃逸的“同伙”，還能形成長期記憶。即使未來有新的癌細胞出現，免疫系統也能立刻識別并清除，如同接種了“腫瘤疫苗”。

總的來說，這一治療思路一方面通過鄰近標記技術實現了人工抗原的級聯放大，增強了免疫殺傷；另一方面，光或超聲波的激發機制能夠實現腫瘤病灶處的精準靶向，避免納米酶作用于其他健康組織，降低了治療帶給身體的毒副作用。

目前，該研究針對的靶點包括HER2、CD44v6等，涉及肝轉移的腸癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤細胞，在實驗小鼠和體外臨床腫瘤樣本中均取得良好療效。研究團隊表示未來將進一步在大動物上進行實驗，同時針對更多不同類型的靶點和激發手段進行探究。

韓碩團隊提出的思路有望助力開發更智能、更高效的下一代免疫療法，而就鄰近標記技術在醫療中的應用而言，未來或許還有更多可以探索的可能，比如巨噬細胞激活、NK細胞激活、自身免疫或衰老細胞清除等等。