日前，中國研究團隊在英國學術期刊《自然-醫學》在線發表論文，報告世界首個將基因編輯豬肺成功移植到腦死亡人體內的案例。為什么選擇豬為人類做器官供體？異種器官在人體“安家”前，要經歷些什么？

“二師兄”打敗“大師兄”

成為異種器官移植理想供體

根據世界衛生組織統計，全球每年約有200萬人需要器官移植，僅約10％的患者能夠等到合適的移植器官。器官短缺已經成為全球性問題。

將動物器官移植給人類的異種器官移植，是當今全球醫學研究的前沿領域，被認為是解決移植器官短缺最可能的方向之一。

此次引發關注的論文，由廣州醫科大學附屬第一醫院教授何建行率領的研究團隊完成，其將一只經過基因編輯的巴馬香豬左肺移植到一名腦死亡者體內，模擬臨床常見的單肺移植手術。手術后，移植肺維持通氣與氣體交換功能長達9天。這是跨物種肺移植的首例記錄。

2024年5月，廣州醫科大學附屬第一醫院何建行團隊成功將基因編輯豬肺移植到腦死亡人體內。圖源：Science

事實上，這已不是“二師兄”首次立功了。2021年以來，世界范圍內已報告數個豬-人器官移植案例，涉及心臟、腎臟、肝臟等器官。

為什么選擇豬，而不是與人類更相近的靈長類動物作為器官供體呢？

早在20世紀初，人們就曾分別嘗試將兔?綿羊?豬?黑猩猩器官移植到人身上，但因無法避免“超急性排斥反應”，各項試驗均以失敗告終；20世紀60~90年代，人們嘗試將黑猩猩和狒狒肝?腎?心移植給人類，由于使用了免疫抑制劑，受體存活時間從2小時到幾周到9個月不等，異種移植獲得了初步成功?

但是，這兩種動物作為器官供體都沒有太大希望，因為狒狒的器官太小，無法長期維持人類的生命；而黑猩猩數量又太少，且極富人性，不可能宰殺以獲取備用器官。而且，所有靈長類動物都可能攜有致命的傳染病因子——一個物種的進化程度與人越接近，傳播疾病的危險就越大，像猩猩這樣的靈長類動物，體內病毒更容易傳染給人類，甚至有可能在人體內變成更厲害的病毒。

相比之下，小型豬品種資源豐富、體型小、易繁殖、存活率高、遺傳性狀穩定，且在遺傳學、解剖結構、器官大小、營養代謝及生理生化特征方面與人的相似性較大，具有廣闊的應用前景。同時，由于豬與人類在進化上的親緣關系相距較遠，與使用非人類靈長類動物相比，受者患人畜共患病的風險較小，引發的倫理爭議也較少。20世紀90年代后，豬就取代了非人靈長類動物，成為首選異種移植器官來源。

豬器官在人體“安家”困難重重

異種移植研究一度停滯

盡管豬被視為異種器官移植的理想供體，但由于“豬-人”跨物種排斥反應和感染更加強烈，異種移植研究很長時間處于停滯狀態。

近些年，基因編輯技術和免疫學的發展給“豬-人”異種移植提供了重大轉機——研究人員借助基因編輯技術培育試驗用豬，一方面去掉其部分豬的基因，另一方面為其增添部分人類基因，從而最大程度減少異種移植試驗中的免疫排斥反應。

2002年，世界首個α-1,3-半乳糖基轉移酶（GGTA1）基因敲除(GTKO)豬誕生，成功克服超急性排斥反應，異種移植發展進入快車道；2012年，新的基因編輯技術CRISPR/Cas9的出現使供體豬的基因編輯過程更快速?更簡單?更精準，并且，基因編輯豬的培育周期顯著縮短?培育成本大幅降低。

對“豬-人”器官移植手術而言，豬的基因組攜帶內源性逆轉錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”。對此，2017年，哈佛大學醫學院遺傳學教授喬治·丘奇和楊璐菡團隊報告，其用基因編輯技術“敲除”了豬基因組中所有內源性逆轉錄病毒，培育出世界首批不攜帶內源性逆轉錄病毒的“豬1.0”，這些豬的器官如果移植給人類，不會出現相關病毒感染風險。

基因編輯小豬1.0“萊卡”。圖源：Science

此外，對于豬器官可能在患者體內引發嚴重的免疫排斥反應，目前科學家通過基因編輯技術可以敲除導致免疫排斥反應的相關基因，同時插入人類免疫、凝血、炎癥調節的相關基因，以期有效抑制異種器官移植的排斥反應。巴西圣保羅大學生物科學研究所研究人員2019年報告說，科學家已確認豬體內能引發人體排異反應的3個基因，用CRISPER/Cas9等基因編輯技術關閉這些基因，有可能消除人體免疫系統對豬器官的排異。

以最新發布的世界首例豬到人的肺異種移植案例為例，為降低器官移植到人體后的免疫風險，供體豬經過了6處基因編輯：敲除豬的三大“危險分子”基因（GGTA1、CMAH、β4GalNT2），這三個豬基因會表達引起超急性排斥和急性體液性排斥的豬抗原；同時加入了三重“保護盾”基因——人類補體調節蛋白基因hCD46、hCD55和人類凝血調節蛋白基因hTBM，前兩個人類基因能夠抑制免疫攻擊，第三個人類基因能夠防止凝血紊亂。在為期216小時（9天）的監測期內，移植的基因編輯豬肺保持了活力和功能，未出現超急性排斥反應或感染的跡象。

作為器官供體的巴馬香豬。圖源：Science

“豬-人”器官移植試驗僅中美兩國開展

距離臨床應用仍有很長的路要走

世界范圍內，“豬-人”器官移植試驗目前只在中美兩國開展。

在心臟移植方面，2022年1月，美國馬里蘭大學專家進行了全球首例將基因編輯豬的心臟移植到人體的手術，患者術后存活了約2個月。移植終點心臟出現排斥，心室壁肥大、心室體積縮小，懷疑死于豬巨細胞病毒感染。

2022年1月7日，在美國巴爾的摩的馬里蘭大學醫學中心，醫生為首例豬心臟移植手術做準備。新華社發

腎臟移植也是探索的熱點領域。2021年10月，美國紐約大學朗格尼醫學中心首次將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡女性；2024年3月，全球首例活體人類移植豬腎臟手術在美國麻省總醫院完成，但患者僅存活52天。

至于功能更為復雜的肝臟，2024年3月，我國空軍軍醫大學西京醫院將一只6基因編輯豬的全肝以輔助的方式（人類受體自身的肝臟被保留）移植到一位腦死亡人體內，這是人類歷史上首次嘗試在腦死亡人體內移植豬肝臟，移植10天后還發現肝臟有膽汁分泌；2024年5月，安徽醫科大學第一附屬醫院完成了世界首例活體人的異種肝移植手術，成功將514克的基因編輯豬肝臟移植到了一位肝癌重癥患者身上。據報道，術后七天，該患者可以下地行走。

基因編輯豬肝臟以輔助方式移植示意圖。圖源：空軍軍醫大學西京醫院

肺臟異種移植則更難攻克。2024年5月，廣州醫科大學附屬第一醫院何建行團隊將一只經過6基因編輯的豬肺移植到了一名因腦出血而腦死亡的39歲男性受者體內，成為世界首個將基因編輯豬肺成功移植到腦死亡人體內的案例。

異種器官移植給人類移植器官的短缺帶來了希望，但仍有諸多問題待解。相比同種器官移植，異種器官移植面臨異種病毒傳播、受體對植入器官更嚴重的免疫排斥、成倍免疫抑制劑量帶來的風險、植入器官功能兼容性等難點。

“作為醫學實驗探索，異種移植研究有其必要性。”中國人體器官捐獻與移植委員會主任委員黃潔夫等專家此前接受媒體采訪時表示，“免疫排斥”“跨物種生物安全”“倫理風險”等是現階段異種移植面臨的重大隱患和主要障礙。“從實驗到真正意義的臨床，異種移植研究還有很長的路要走。”

異種器官移植進入臨床階段需逐步謹慎推進已成為學界共識。首先，移植要在靈長類動物受體身上取得滿意效果；其次，需在腦死亡患者身上進行試驗；最后，才能考慮推到下一步的臨床研究甚至應用。

根據中華醫學會器官移植學分會異種移植學組制定的《異種器官移植亞臨床研究專家共識（2024版）》，利用腦死亡受者進行的異種器官移植試驗（亞臨床研究），是異種器官移植從基礎研究和動物實驗，逐步走向臨床應用的重要中間環節，為異種移植的安全性和有效性提供了必要的數據支撐。現階段進行異種器官移植亞臨床研究的單位需要“至少完成5例豬至非人類靈長類動物實驗，且實驗中的移植器官類型和亞臨床研究的器官類型一致。動物實驗數據中，心臟和腎臟移植受體的最長存活時間不低于1個月，肝臟移植受體的最長存活時間不低于2周。”

出品：南都官微運營部

統籌：李湘瑩

整合/編輯：劉苗

美編：蔡沐晗

資料新華社、科普中國、《器官移植》、《空軍軍醫大學學報》、《瞭望》新聞周刊等