北京時間7月11日（美國東部時間7月10日14時），復旦大學上海醫學院彭勃、饒艷霞團隊與上海市第六人民醫院曹立團隊合作，在《科學》（Science）發表最新研究，首次證實通過替換中樞神經系統中的致病性小膠質細胞，可成功阻斷成人起病軸突膨脹伴色素膠質細胞腦白質?。╝dult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）的病程進展。

ALSP是一種由CSF1R基因突變引發的遺傳性神經退行性疾病，患者成年后發病，平均生存期僅3-6.8年左右。突變導致小膠質細胞功能異常，數量銳減且從“大腦保衛者”變為“破壞者”，引發腦白質脫髓鞘、軸突腫脹、認知與運動功能退化，最終導致神經功能喪失。之前，全球尚無明確的有效治療手段，患者往往在病情進展中喪失自理能力，生存質量極差。

該研究不僅在動物模型中實現超90%的小膠質細胞高效替換，更在8例ALSP患者中完成兩年隨訪，證明傳統骨髓細胞移植（tBMT）可通過機制創新實現小膠質細胞替換，阻止患者病情惡化。標志著我國在小膠質細胞替換領域的國際領先地位。

從概念到臨床，數年攻關實現“全鏈條突破”

2020年，復旦大學腦科學轉化研究院彭勃教授團隊首次提出“小膠質細胞替換策略”，這一顛覆傳統的“細胞乾坤大挪移”創新療法開發出三種路徑：Mr BMT（骨髓供體替換），清除病變細胞后植入健康骨髓細胞，細胞穿越血腦屏障分化為小膠質細胞，小鼠模型中替換效率超92%；Mr PB（外周血供體替換），利用更易獲取的外周血細胞，替換效率達80%；Mr MT（局部定點移植），精準替換特定腦區細胞，減少對其他區域干擾。

全球首次實現的小膠質細胞替換策略

這一系列策略突破了傳統骨髓移植無法高效替換腦內小膠質細胞的瓶頸，提出MISTER（Microglia Intervention Strategy for Therapy and Enhancement by Replacement，小膠質細胞替換干預策略）概念，為細胞療法奠定基礎。

研究首次完成了模擬人類ALSP病理的關鍵動物模型構建。傳統ALSP動物模型（如CSF1RWT/KO或CSF1R-ΔFIRE小鼠）無法真實再現患者“小膠質細胞數量減少但未消失”的病理特征，在一定程度上制約了研究進展。團隊基于全球患者突變譜，建立攜帶CSF1R基因熱點突變（分別對應于小鼠的I792T和E631K突變）的小鼠模型，首次全面復現ALSP的病理學和行為學特征，為機制研究和療效驗證提供可靠工具。

基于小膠質細胞替換的細胞治療策略，通過修正致病基因突變，成功阻斷ALSP在小鼠和人類患者中的發生和發展

該研究也在臨床上實現了傳統技術的“再定義”。研究還首次證明，ALSP患者CSF1R基因突變導致內源小膠質細胞競爭力下降，使傳統骨髓移植（tBMT）無需輔助藥物即可實現與Mr BMT等效的替換效率。在8例患者中開展基于tBMT的小膠質細胞替換治療后，PET成像（正電子發射計算機斷層掃描）顯示小膠質細胞代謝顯著提升，MRI（磁共振成像）證實腦結構損傷停止進展，多個運動功能量表和認知測試指標穩定或改善，在人類患者中系統驗證了小膠質細胞替換療法的臨床可行性與長期療效。

從“絕癥”到“可治”，推開ALSP患者的“希望之門”

研究首次提供了基于臨床數據的實證證據，證明小膠質細胞替換不僅在動物實驗中有效，還能在人類患者中帶來實質性的治療獲益。“這也標志著我們在臨床上掌握了一種可以穩定控制ALSP進展的有效干預手段，有望攻克這類臨床‘絕癥’?！鄙虾Ｊ械诹嗣襻t院神經內科主任醫師曹立表示。

“我們開創了小膠質細胞替換這一全新治療領域，證明它能真正幫助患者?！迸聿f，團隊的重點并不局限于研究ALSP這一疾病，更重要的是以該疾病的臨床治療為突破口，驗證小膠質細胞替換策略的臨床有效性，以便該技術在今后更多疾病中展開運用。

復旦大學實驗動物中心青年研究員饒艷霞介紹，“研究實現了從遺傳機制到臨床驗證的全鏈條閉環，為腦疾病細胞修復開啟新階段，未來將推動該策略應用于更多神經系統疾病?！?/p>

據介紹，自2020年彭勃團隊首次提出該策略以來，全球多個團隊在Cell Stem Cell、Nature Neuroscience等學術期刊上發表相關研究。2025年4月，三篇小膠質細胞替換研究同期登上Immunity和Science Translational Medicine，印證該領域的快速發展。ALSP的突破更揭示了小膠質細胞替換在神經系統疾病治療中的新潛力，為老技術開辟了“神經疾病治療”新賽道。

“基礎+臨床”相結合而產生的突破性成果帶來“1+1”大于2的驚喜，前沿科學的溫度被傳遞至臨床一線，為患者帶來從“無藥可治”到“有法可依”的希望轉折。

“當實驗室里的‘細胞替換’變成患者眼中的‘功能恢復’，科學便真正照進了現實?！迸聿硎?，該研究不僅為ALSP患者帶來生存希望，更建立了“基因突變-細胞功能異常-精準替換”的治療范式。團隊已向全球公開小膠質細胞替換操作方案，未來計劃將該技術拓展至更多以小膠質細胞功能異常為核心的神經系統疾病，推動“細胞修復大腦”從實驗室走向更多臨床場景。

這一工作由復旦大學與上海市第六人民醫院的研究團隊合作完成，鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈為論文共同第一作者，饒艷霞、曹立、彭勃為論文共同通訊作者。

原標題：《登上Science！上?？茖W家開創小膠質細胞替換療法，阻斷致命性遺傳腦病》

欄目編輯：張炯強

作者：新民晚報 左妍