近年來，國內醫藥投融資陷入“漸凍癥”，但漸凍癥（肌萎縮側索硬化，ALS）藥物研發卻正在解凍。

3月下旬，神濟昌華宣布SNUG01——全球首款以TRIM72為靶點的基因治療藥物在美國獲批臨床試驗，這是去年至今，第4款在海外有臨床進展的國產漸凍癥藥物。

在全球已經發現的7000多種罕見病里，漸凍癥不是最罕見的，但算上英國科學家霍金、中國創業者蔡磊，它的明星病友可能是最多的。此前，曾有資深的神經系統科學家高度評價蔡磊，稱他“把漸凍癥藥物研發的進程向前推動了至少10年”。

其中，神濟昌華就是在蔡磊見證下不斷成長的一家藥企。一位“名人”科學顧問委員會委員，一款全球首創靶點的基因藥物，聽起來非常勵志，但神濟昌華CEO彭林告訴記者，這并不是個一蹴而就的故事。

神濟昌華CEO彭林 圖片受訪者提供

200年上市4款藥，漸凍癥藥物研發存在三座大山

從最早發現漸凍癥的時間算起，過去200年里全球醫學專家對這一疾病的突破還相對有限。

1824年，一個肌肉無力的男孩成為人類歷史上第一個被記載下來的漸凍癥患者，之后，科學家用了50年才將其正式命名為“肌萎縮側索硬化癥”，產業界用了170多年才研發出第一款藥物。截至目前，全球共有4款漸凍癥藥物獲批，但它們只能有限延緩疾病進展，無法治愈患者。

圖片每經記者根據公開資料制圖

攻克漸凍癥為什么那么難？彭林認為，這與漸凍癥的發病機理有關。作為成年人最常見的運動神經元疾病之一，漸凍癥患者的典型癥狀包括肌肉無力與萎縮等，根本原因在于位于大腦皮層和脊髓中的上下運動神經元進行性退化和死亡。

通俗地說，患者的大腦像一個指揮中心，不斷發出指令，但脊髓這條“高速公路”卻因神經元的退化變得坑洼不平，神經元也無法再將指令以及一些特殊的營養物質順利送達肌肉這個“工人”，因此肌肉收不到正常指令無法正常工作，最終逐漸萎縮。

彭林告訴記者，要想改變這一局面，必須將藥物送入中樞神經系統。然而，血腦屏障是中樞神經系統（CNS）的重要保護屏障，大部分藥物無法高效通過它。因此，一款想要保護大腦或脊髓中的神經元或其他細胞的漸凍癥藥物，既需要找到真正對因的靶點、找到能高效透過血腦屏障的遞送載體，還要構建合適的動物疾病模型進行實驗。

“這是漸凍癥藥物研發的三座大山，也折磨了賈教授好久。”彭林提到的賈教授，是神濟昌華創始人兼科學委員會主席賈怡昌，他的另一個身份是清華大學醫學院長聘教授、清華大學基礎醫學院現任副院長。

2013年，賈怡昌還是清華大學醫學院的副教授，正在為一組實驗苦惱。當時，課題組建立了一個帶有FUS（ 融合肉瘤基因）突變的漸凍癥基因敲入小鼠疾病模型。據推算，小鼠應該在半年左右就開始表現出類似漸凍癥患者的癥狀，然而，經過一年半的時間，這些小鼠仍然活蹦亂跳，并未表現出明顯的疾病癥狀。

隨后，課題組分別在果蠅、巴馬豬上進行了類似的實驗，為何果蠅和巴馬豬發病了而小鼠沒有？為了回答這個問題，課題組歷經10年，最終發現小鼠脊髓中的運動神經元內存在一個名為TRIM72的基因，其高表達有效阻止了小鼠發病，去除該基因的高表達后，小鼠最終出現了漸凍癥的疾病癥狀。

回過頭看，這個研究解決了“動物模型”和”靶點”兩大難題，加上AAV（腺相關病毒載體）基因遞送系統的日益成熟，直接促成了神濟昌華2021年成立以及后續SNUG01的優化與開發。

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研發漸凍癥藥物，找到患者和合適的CRO都是挑戰

從原理看，SNUG01是以重組腺相關病毒9型(rAAV9)為載體，通過鞘內注射（IT）的方式，將人源TRIM72基因靶向遞送至神經元，最終減緩漸凍癥患者神經元的損害。今年3月，神濟昌華啟動了SNUG01的第二次IIT（研發者發起的臨床研究），探索不同劑量下鞘內注射SNUG01治療漸凍癥患者的安全性、耐受性及初步療效。

鞘內注射是用一根長達10厘米的腰穿針，從患者腰部穿刺進椎管內進行藥物注射，在啟動臨床試驗之前，需要在動物中做大量的驗證實驗，研究員需要在體長幾厘米的小鼠身上進行鞘內注射的給藥操作，難度陡然提高。

“給小鼠注射時，手抖一下就可能打歪，漏液到皮膚或者血液里，這樣藥物在不同器官中的分布就會存在差異，沒法達到預期效果。為了確保實驗的可靠性，我們甚至在CRO（合同研究組織）的競標過程，增加了鞘內注射成功率的檢測，作為競標勝選的重要指標之一，結果發現只有個別的非常有經驗的技術人員操作成功率才會高。”

彭林告訴記者，在新藥開發過程委托CRO進行動物實驗很常見，但由于罕見病患者數量較少，相關的實驗體系并不完善，哪怕是身經百戰的CRO，接下罕見病藥物的訂單也充滿挑戰。以漸凍癥為例，目前全球具有相關動物模型的CRO屈指可數，只有美國的杰克森實驗室（The Jackson Laboratory）可提供120余種小鼠模型用于漸凍癥研究。此外，不同藥企開展藥物研究的方法不同，其中某些方法對于CRO來說可能是全新的，它們需要事先練習一段時間，才能確保操作的準確性和可靠性。

對于企業來說，這是雙刃劍，一方面，藥物研發的高技術門檻讓想要追趕或模仿的競爭對手面臨困難；但另一方面，走在前面的藥企只能自己摸索，有時還要交些試錯的“學費”。可問題是，選擇罕見病藥物賽道的初創企業都是“窮孩子”，必須一分錢掰成兩半花。

據彭林透露，2022年至2024年，公司已先后獲得9家投資機構投資，累計融資金額超1億元。目前，公司借助這些資金完成了SNUG01的科研成果轉化、IIT與中美IND（臨床試驗申請），公司已計劃在今年啟動新一輪融資。

彭林正在介紹漸凍癥藥物研發管線 圖片受訪者提供

蔡磊讓投資人看到漸凍癥，藥企選擇出海

在漸凍癥領域，2024年是國內藥企突破最多的一年，除了神濟昌華的SNUG01，還有三款國產漸凍癥藥物引發關注，分別是中美瑞康的FUS基因靶向小干擾RNA（siRNA）療法RAG-21、上海澳宗生物的TTYP01（依達拉奉片）、士澤生物的iPSC衍生細胞藥物。其中，TTYP01是劑型創新藥物，iPSC衍生細胞藥物和RAG-21分別為細胞療法和小核酸藥物。

從時間看，三家公司漸凍癥藥物的研發突破均發生在蔡磊確診漸凍癥的2019年之后，很多人認為是蔡磊以一己之力推動了行業發展。但一個容易被忽視的細節是，2021年，蔡磊曾經把能接觸到的投資機構高管和企業家拜訪了一遍，希望能完成“融10億元”“推動20條藥物管線”的小目標，最終幾乎無功而返。

對此，彭林有自己的理解。他認為，蔡磊的個人事跡和努力會讓投資界對漸凍癥領域給予更高的關注，但一個成熟的投資人不會因此改變自己的投資邏輯。通過與投資機構的接觸，他發現投資人一般關注三件事情，其中藥物機制和效果排在首位，然后是團隊的轉化能力和商業化前景，說得再直白點，“技術要solid（扎實），產品要promising（有前景），團隊執行力要高還要會省錢”。

實際上，在醫藥融資緊縮的這兩年，投資機構的信心也在降低。彭林坦言，從短期或中期來看，以神濟昌華為代表的研發漸凍癥藥物的企業很難產生商業化收入，因此目前國內藥企傾向出海，一是可以通過授權合作的形式保證企業現金流的正常運轉，二是拿到FDA（美國食品藥品監督管理局）的臨床批件，可以讓投資機構心里更有底，為融資加分。

一方面，美國為鼓勵罕見病藥物研發，出臺了一系列臨床激勵政策，獲得孤兒藥資格認定后，企業還可以享受臨床試驗費用25%的稅收抵免，對于漸凍癥藥物研發企業是不小的吸引力；另一方面，當地聚焦罕見病藥物研發的PI（主要研究者）數量更多，基本來自哈佛大學、斯坦福大學、NIH（美國國立衛生研究院）等頂尖學術機構，對全球藥物持開放態度。

另外，美國的商業保險體系較為發達，創新藥物或療法的定價更高，可以為漸凍癥藥物的市場推廣提供有力支持。

例如，在美國，除了已過專利保護期的利魯唑，其余三款藥物的定價均較高，其中依達拉奉的定價是16萬美元/年（合人民幣約115萬元/年），Albrioza的價格為15.8萬美元/年（合人民幣約114萬元/年），Tofersen的價格則約為19萬美元/年（合人民幣約136萬元/年）。

“我們其實也希望在國內呼吁一下，對于創新治療方式的定價和支付途徑上未來能更友好一些。”彭林告訴記者，他已經感覺到國內尊重原始創新，讓原始創新得到應得的回報的氛圍已經越來越好，他對未來充滿信心。

研發力量中初創企業居多，研發戰線長度難以預測

根據生物醫藥研發的“三10理論”，一款創新藥的研發需要10億美元投入、10年研發周期和1/10的成功概率。擁有雄厚資金的生物制藥企業似乎更應是漸凍癥藥物的主力，但據記者梳理，無論在國外還是國內，研發漸凍癥藥物的藥企多為初創企業。

每經記者據公開資料制圖

在彭林看來，這是Biotech（生物科技公司）與BioPharma（生物制藥公司）的分工：在國際上，像輝瑞、默克這樣的大型藥企，其優勢在于擁有成熟的體系。一旦確定了某個靶點，不同職能的專業人員就像“工程師“一樣，按部就班地推進臨床前和臨床試驗，整個流程非常成熟且穩定。然而，這種模式的缺點是難以覆蓋每一個細分領域。而Biotech公司更專注于某個技術或疾病領域，一旦試驗數據表現良好，就可能會被大型藥企收購。這種分工構成了一個完整的生物醫藥生態系統。

“這是因為，漸凍癥藥物的真正突破還是要靠基礎科研。”據彭林觀察，目前國內初創藥企的團隊中至少有一位來自頂尖高校或科研院所的科學家，他們本身具備相關科研背景，在基礎研究取得成果后創業或跳槽到藥企，憑借專業知識著手開發藥物，而許多成立時間更長的大藥企可能不具備這樣的條件。

但彭林認為，在國內，這一生態系統尚未完全成熟，主要表現大多數藥企和生物科技公司的業務交叉多于分工，大藥企傾向于全方面的管線布局，涉獵眾多疾病領域，而生物科技公司也更傾向于獨立發展，并購文化還不夠發達。作為一家Biotech的聯合創始人，彭林希望國內的大型藥企可以更多地與Biotech公司展開合作。

另外，商業化也是大型藥企決定是否入局漸凍癥的重要因素。數據顯示，全球漸凍癥患者數量在2015年約為22.28萬例，預計到2040年將增加到37.67萬例，增長69%。但是就全球癌癥患者數量，從商業角度考量市場空間更為廣闊。

彭林認為，目前還很難預測攻克漸凍癥的戰線會有多長，但他相信在未來10年~20年里，藥物研發有機會“以時間換空間”，讓漸凍癥逐漸像某些腫瘤一樣，從一種確診即判死刑的疾病，轉變為一種可以通過藥物延緩進展的慢性疾病。