3 月 31 日消息，在基因研究領域，科學家們一直渴望能夠深入生物體內部，精準地觀察每一個基因的位置與活動。如今，美國芝加哥大學的研究團隊成功開發出一種名為“體積 DNA 顯微鏡”的革命性成像技術，為這一目標的實現邁出了關鍵一步。

據了解，傳統基因測序技術雖然能夠揭示樣本中遺傳物質的序列信息，但無法確定特定基因序列在樣本中的具體位置，以及它們與周圍基因和分子的相互關系。芝加哥大學的研究人員針對這一局限性，開發出了一種能夠同時捕捉遺傳物質的身份和位置的新技術。通過給單個 DNA 或 RNA 分子添加標簽，并追蹤相鄰標簽之間的相互作用，研究人員構建了一個反映基因空間排列的分子網絡，從而生成了三維的基因活動圖譜。這種體積 DNA 顯微鏡技術能夠從內到外、精確到單個細胞水平，生成整個生物體的詳細三維圖像。

在這一領域的研究中，芝加哥大學醫學與分子工程助理教授約書亞?溫斯坦博士已經投入了超過十年的時間，得到了美國國立衛生研究院和國家科學基金會的支持。在最近發表于《自然生物技術》雜志的一項研究中，溫斯坦博士與博士后研究員 Nianchao Qian 利用該技術成功繪制出了斑馬魚胚胎的完整三維 DNA 圖譜。斑馬魚胚胎作為一種廣泛用于研究發育和神經系統模型的生物，其基因圖譜的繪制為相關研究提供了全新的視角。

“這是一種前所未有的生物學視角，能夠從生物樣本內部看到這樣的景象令人振奮。”溫斯坦博士表示。

與傳統依賴光線或透鏡的顯微鏡不同，DNA 顯微鏡通過計算分子之間的相互作用來生成圖像，為三維可視化遺傳物質提供了一種全新方法。首先，研究人員將一種名為獨特分子標識符（UMIs）的短 DNA 序列標簽添加到細胞中，這些標簽附著在 DNA 和 RNA 分子上并開始自我復制，引發化學反應，生成獨特的序列，即獨特事件標識符（UEIs）。正是這些配對關系幫助確定了每個遺傳分子的位置。距離較近的 UMI 配對相互作用更頻繁，產生的 UEIs 也更多，而距離較遠的配對則相反。在對 DNA 和 RNA 進行測序后，計算模型通過分析 UMI 標簽之間的物理連接，重建它們的原始位置，從而生成基因表達的空間圖譜。

溫斯坦博士將這一技術比作利用手機之間的信號交互來確定城市中人們的位置。知道每個人的手機號碼或 IP 地址，類似于知道一個分子的遺傳序列，但如果能加上他們與附近其他手機的相互作用，就能推算出他們的位置。他指出：“我們可以用這種方法來定位手機和人，那么為什么不能用它來定位分子和細胞呢？這完全顛覆了成像的概念。我們不再依賴光學設備來照亮樣本，而是利用生化反應和 DNA 在分子之間形成一個龐大的網絡，并編碼它們之間的距離。”

DNA 顯微鏡技術不依賴于對樣本基因組或形狀的預先了解，因此在理解獨特、未知環境中的基因表達方面具有巨大潛力。例如，腫瘤會產生大量新的基因突變，該工具能夠繪制出腫瘤微環境及其與免疫系統的相互作用。免疫細胞之間的相互作用以及對病原體的響應具有特定的環境依賴性，DNA 顯微鏡有助于揭示這些基因機制。這些應用反過來可以指導更精準的癌癥免疫療法或定制個性化疫苗。