《科創板日報》3月5日訊（記者 徐紅）基因治療因為通常具有“一次性治愈”的神奇療效而被譽為是醫療界的天花板，吸引了無數制藥企業及資本的蜂擁而入。然而就在最近，多則“利空”消息的傳出讓這一新興療法的未來蒙上了一層陰影。

近日，輝瑞公司宣布停止B型血友病基因療法Beqvez的研發和商業化進程。Beqvez在2024年4月26日才獲得FDA批準，上市不到一年就黯然退市，完全不在業界的預期之內。

更讓人唏噓的是，在輝瑞宣布退出的前一天，曾經風光無限的基因療法明星企業藍鳥生物（Bluebird Bio）也宣布以2900萬美元的價格，將自己賣給了凱雷集團和SK資本，即使對賭成功，最高也僅獲得1億美元。而在巔峰時期，藍鳥生物的市值一度逼近300億美元。

兩家公司不約而同作出的決定，再次激發了業界對于天價的基因療法如何才能走通其商業化路徑的思考和討論。

▌AAV基因療法火熱

基因療法可分為廣義與狹義兩種，包含的項目甚廣。目前常見的分類方法是將細胞和基因治療合稱為細胞基因治療（cell and gene therapies，CGT），也就是我們所說的廣義的基因治療。

比如像輝瑞的Beqvez就是一種基于腺相關病毒（AAV）的基因療法，而藍鳥生物現在一共有三款獲批的基因療法產品，包括兩款慢病毒載體（LVV）基因療法和一款CAR-T細胞療法。

狹義的基因療法則特指基因遞送治療，其中以病毒和質粒DNA為載體的基因治療產品較為常見。常用的病毒載體包括腺病毒（AdV）、腺相關病毒（AAV）、逆轉錄病毒（RV）和慢病毒（LV）。

近年來，以AAV為載體的基因治療憑借其技術優勢逐漸成為最炙手可熱的研究方向之一。特別是自2017年FDA批準羅氏/Spark Therapeutics的Luxturna以后發展開始提速，截止目前全球已有8款獲批上市的產品（包括兩款退市產品）。

國內盡管起步較晚，但從2021年以來，本土AAV基因治療企業便如雨后春筍般迎來了一波“爆發潮”。據不完全統計，迄今國內已有近50款AAV基因藥物IND申報獲批。其中，至少7款進入III期臨床，包括諾華的Zolgensma。

近日，科創板上市公司特寶生物（688278.SH）發布公告稱，其全資子公司伯賽基因擬以自有資金收購Skyline Therapeutics Limited（簡稱“九天生物”）及其下屬公司資產，交易對價包括1500萬美元（約1.09億元人民幣）的合并對價及最高不超過4300萬美元（約3.12億元人民幣）的開發和銷售里程碑款等。本次交易完成后，九天生物將成為伯賽基因的全資子公司。

公開資料顯示，九天生物通過子公司攬月生物重點布局了AAV基因療法，其研發管線覆蓋眼科、神經、心血管和代謝等疾病領域，多個創新基因治療項目已獲得中、美監管批準開展臨床試驗。

在AAV基因治療領域中，輝瑞公司其實是較早展開探索的一家MNC。早在2014年，輝瑞就與Spark Therapeutics達成協議，共同開發針對B型血友病基因療法SPK-9001（Beqvez）。

此后繼續加大布局，包括在2016年，以6.45億美元的總金額收購Bamboo Therapeutics，開發基于AAV9載體的杜氏肌營養不良癥（DMD）基因療法PF-06939926；2017年又與 Sangamo Therapeutics 合作啟動A型血友病基因療法SB-525（PF-07055480）的臨床研究。

然而，受限于技術安全性、市場接受度以及競爭壓力等原因，輝瑞“致力成為基因治療領域的領導者”的努力并沒有得到預期的結果，無奈之下公司只能調整戰略。

其中，DMD基因療法PF-06939926因III期臨床試驗未達主要臨床終點而失敗，輝瑞隨后在2024年中終止了該療法的開發。

在血友病基因療法方面，輝瑞更是做出了一個又一個令市場大感意外的決策。在此次官宣Beqvez的退市之前，輝瑞在去年12月還終止了一款即將提交上市申請的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec（SB-525）的合作，將其全球權益退回給了Sangamo Therapeutics。

針對此次Beqvez的退市，據輝瑞公司表示，主要原因是“患者和醫生對血友病基因療法興趣有限”。自2024年4月26日獲批以來，還沒有患者接受過商業化的Beqvez治療。

事實上，不僅僅是輝瑞，另一家跨國藥企羅氏也因項目進展不及預期，近年來多次對旗下的基因治療管線做出戰略收縮，包括放棄了2019年收購Spark Therapeutics時繼承的兩款血友病基因治療候選藥物（SPK-8011和SPK-8016）。

據公開資料，SPK-8011和SPK-8016都是基于AAV病毒載體傳導人源因子VIII基因的基因療法。

▌商業化瓶頸在哪？

實力強大如輝瑞、羅氏均屢屢遇挫，這不免讓人對AAV基因療法的未來前景產生了疑慮。但對此，從事基因治療藥物研發多年的秦飛（化名）卻沒有太多的擔憂。

“就輝瑞、羅氏的遭遇而言，我認為問題主要還是出在商業化層面，而非技術問題。FDA/EMA能夠批準這些藥物上市，表明其對于患者的風險收益比和質量保證方面已經能夠符合對于藥物的要求。”秦飛表示，目前已經上市的幾款AAV基因療法的商業化表現分化明顯。既有輝瑞Beqvez這樣的因賣得不好不得不退市的產品，但也不乏備受市場追捧的暢銷品種。

“比如Sarepta Therapeutics的DMD療法Elevidys，即便定價高達320萬的美金，上市后銷售額依然亮眼。”秦飛告訴《科創板日報》記者。

Elevidys是全球首款獲批上市的杜氏肌營養不良（DMD）基因療法，于2023年6月獲FDA批準，并于同年8月正式上市銷售。公司披露的財務數據顯示，2024年，Elevidys全年凈收入達到8.208億美元，加上2023年的2億美元總銷售額，自推出以來，Elevidys的銷售總額已經超過10億美元。Sarepta預計，2025年其全年銷售額還將進一步攀升至29億-31億美元。

除此之外，諾華針對SMA的Zolgensma是另一款成功實現了商業化的基因治療產品，2021年銷售額達到了13.51億美元，并在隨后幾年繼續保持超10億美元的年銷售額，成為首款達到“10億美元俱樂部”的AAV基因治療藥物。

“基因療法雖然在理論上具有巨大的潛力，但其商業化在現階段仍受限于成本和適應癥范圍。”泰康資產投資總監段錚進一步指出。

他告訴記者，基因療法是一種特殊的藥物，生產過程復雜，需要人工操作。加上病毒載體如AAV的生產效率低、質量控制嚴苛，導致產能受限，因此生產成本相當昂貴。此前有數據顯示，在美國AAV病毒大規模生產成本平均高達80萬美元/人。

“高昂的生產成本決定了基因療法的目標人群只能是那些支付意愿很強的病人群體。”段錚表示，以杜氏肌營養不良癥為例，在Elevidys獲批之前，病人長期以來都缺乏有效的治療方法，而Elevidys的獲批可以說是為DMD患者帶來了新的希望。

反觀血友病這一適應癥，不僅是輝瑞的Beqvez，另外兩款獲批的基因療法Hemgenix和Roctavian其實也都在上市后遇到了商業化瓶頸，銷售頗為慘淡。歸根究底，還是因為從傳統的凝血因子替代療法到羅氏的雙特異性抗體藥物Hemlibra，血友病患者并不缺少可以選擇的治療用藥。

“所以不管是開發基因療法還是其它藥物，我們依舊要回到那個最核心的問題，患者花這么多錢到底能獲得什么顯著的益處？或者說，你這個藥對比標準治療（standard of care，soc）或者其他藥物究竟是好在哪里？”秦飛說。

“基因療法大多定價超百萬美元，甚至更高，因此在患者不是‘非用不可’的情況下，如果你這個藥沒有展現出壓倒性的競爭力，那么很可能患者、醫生以及保險公司都不會買單。”段錚對此亦表示認同。

分析國內企業布局不難發現，雖然AAV基因療法針對的適應癥已開始趨于多樣化，但目前仍主要扎推在血友病和眼科疾病兩大熱門方向。

段錚告訴《科創板日報》記者，血友病雖然也屬于罕見病，但相比脊髓性肌萎縮癥（SMA）等疾病而言，患者數量會更多，加上以AAV為載體的血友病基因治療技術發展較為成熟、在國內血友病藥物多數還會被納入醫保目錄等原因，因此不難理解為何企業會將其視為一個主戰場。

較大的適應癥對于藥企的吸引力自不待言。在血友病領域，即便是羅氏也并未放棄對血友病基因療法的探索，在剝離低效管線之后重新聚焦新技術，開發全新的基因療法。

未來在國內AAV基因治療領域，到底有誰能夠最終跑出，答案或許在不久的將來就會揭曉。

（科創板日報記者 徐紅）