IT之家 11 月 7 日消息，11 月 5 日發表在《自然》（Nature）上的突破性研究顛覆了對阿爾茨海默病（AD）的傳統認知，揭示了大腦免疫細胞“小膠質細胞”（microglia）在阿爾茨海默病中的雙重角色，它們不僅是破壞者，更可以是關鍵的保護者。

IT之家注：“小膠質細胞”是大腦中主要的免疫細胞，如同身體其他部位的免疫細胞一樣，負責巡邏、清除廢物和應對損傷。過去多認為它們在阿爾茨海默病中主要起破壞作用，但新研究發現它們也能扮演保護角色。

這項由德國馬克斯?普朗克研究所主導的研究證實，小膠質細胞在特定條件下能主動抑制神經炎癥，延緩疾病進程，為阿爾茨海默病的治療提供了全新思路。

小鼠皮層中小膠質細胞（綠色）對聚集的 β-淀粉樣蛋白斑塊（藍色）的反應

研究團隊通過阿爾茨海默病小鼠模型、人類細胞及大腦組織實驗證明，降低一種名為 PU.1 的免疫調控因子的表達水平，是激活小膠質細胞保護功能的關鍵。然而，PU.1 如何精確調控小膠質細胞功能，進而影響病程進展的分子通路一直不為人知。

為解答這一問題，研究團隊結合了分子分析、小鼠基因編輯及人類腦組織分析，成功繪制出 PU.1 的核心調控通路。

他們發現，當小膠質細胞表面的斑塊感應受體（如 TREM2）被激活后，會啟動一個信號級聯反應，從而降低細胞內 PU.1 的水平。

PU.1 水平的降低會進一步激活一種名為 CD28 的分子，最終將小膠質細胞“切換”到一種具備強大神經保護能力的模式。

研究團隊發現，CD28 在這些保護性小膠質細胞中扮演著至關重要的“開關”角色。當研究人員從這部分細胞中移除 CD28 后，其保護作用完全消失，大腦內的炎癥反應急劇放大，同時淀粉樣蛋白斑塊的積聚速度也顯著加快。這一結果清晰地表明，CD28 是維持小膠質細胞保護功能不可或缺的一環。

該研究的資深作者安妮?謝弗（Anne Schaefer）表示：“這一發現證明了小膠質細胞具有非凡的可塑性，它們并非只是阿爾茨海默病中的被動破壞者。”

資深合著者艾莉森?戈特（Alison Goate）補充道，這項成果也從機理上解釋了為何編碼 PU.1 的基因（SPI1）變異與阿爾茨海默病風險降低有關。新發現的 PU.1–CD28 信號軸，為理解大腦的保護性免疫反應提供了分子框架。

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