科技日報

科技日報記者 張夢然

人腦的復(fù)雜性是研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病和開發(fā)有效療法道路上的巨大挑戰(zhàn)。隨著人們對大腦理解程度的加深，傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)模型顯得過于簡化，而動物模型又難以準(zhǔn)確反映人類大腦的生物學(xué)特性。

為突破這一瓶頸，“迷你大腦”破壁而出。美國麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種前所未有的三維人腦組織平臺，并首次在體外系統(tǒng)中完整整合了人腦的6種主要細(xì)胞類型。

這是目前最接近真實(shí)人腦的體外模型。這一創(chuàng)新模型不僅再現(xiàn)了大腦關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與功能特征，還具備高度可定制性，為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究和藥物開發(fā)提供了強(qiáng)大工具。

首個含6類細(xì)胞的人源三維腦模型

這一新型三維人腦組織平臺被稱為“多細(xì)胞整合腦”（miBrain）。它是首個在單一培養(yǎng)體系中，整合人腦全部6種主要細(xì)胞類型的體外模型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞。這些細(xì)胞共同構(gòu)成了功能性神經(jīng)血管單位，模擬了真實(shí)大腦中復(fù)雜的細(xì)胞互作環(huán)境。

miBrains由個體供體的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化而來，能夠重現(xiàn)人類腦組織的關(guān)鍵生理特征，如神經(jīng)信號傳遞、免疫反應(yīng)和血腦屏障功能。其核心創(chuàng)新在于一種基于水凝膠的“神經(jīng)基質(zhì)”，該基質(zhì)通過模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)的成分，包括多糖、蛋白聚糖和基底膜蛋白，為多種腦細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐，并促進(jìn)神經(jīng)元的功能成熟。

科學(xué)家通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了6種細(xì)胞類型的配比，確保它們能在三維環(huán)境中自組裝成功能性的組織單元。這一過程不僅還原了人腦中細(xì)胞的空間分布與相互作用關(guān)系，也為后續(xù)疾病建模和藥物測試奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

支持精準(zhǔn)疾病建模與個性化研究

miBrains的一大優(yōu)勢在于其高度模塊化的設(shè)計(jì)。由于6種細(xì)胞類型是在體外分別培養(yǎng)后再進(jìn)行整合，人們可以對特定細(xì)胞類型進(jìn)行基因編輯，從而精確控制模型的遺傳背景。這種靈活性使得miBrains可用于模擬特定基因變異引起的病理狀態(tài)，同時排除其他遺傳干擾因素。

利用這一特性，科學(xué)家構(gòu)建了攜帶不同載脂蛋白E（ApoE）基因型的“迷你大腦”。ApoE是一種多態(tài)性蛋白，是人體內(nèi)最重要的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，被認(rèn)為與心血管疾病、阿爾茨海默病等息息相關(guān)。

ApoE4是阿爾茨海默病的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險因子。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ApoE4僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，而其他細(xì)胞攜帶非風(fēng)險型ApoE3時，miBrains仍表現(xiàn)出阿爾茨海默病相關(guān)蛋白——淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白的積累。這表明，僅攜帶ApoE4的星形膠質(zhì)細(xì)胞，就足以驅(qū)動關(guān)鍵病理過程。

這種病理變化依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的分子串?dāng)_?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)miBrains中缺失小膠質(zhì)細(xì)胞時，磷酸化tau的水平顯著降低；而將兩種細(xì)胞的培養(yǎng)基聯(lián)合施加時，tau蛋白磷酸化增加，單獨(dú)施加則無此效應(yīng)。

這一研究結(jié)果的意義，看似仍處于理論階段，實(shí)則并不局限于實(shí)驗(yàn)室。這是人們首次在人源化模型中證實(shí)了兩類膠質(zhì)細(xì)胞間的協(xié)同作用在tau病理形成中的必要性，對未來療法有重要指導(dǎo)意義。此外，miBrains源自個體iPSCs，具備實(shí)現(xiàn)個性化建模的潛力。每個模型雖小于一枚硬幣，但可批量生產(chǎn)，適用于下一步高通量藥物篩選和個體化醫(yī)療探索。

推動藥物開發(fā)新范式

“迷你大腦”的出現(xiàn)，標(biāo)志著腦科學(xué)研究向更貼近人類生理現(xiàn)實(shí)邁出了關(guān)鍵一步。長期以來，傳統(tǒng)單細(xì)胞或少數(shù)細(xì)胞類型的培養(yǎng)系統(tǒng)，無法捕捉大腦中復(fù)雜的多細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，而動物模型雖具整體性，卻常因物種差異導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗。miBrains結(jié)合了體外模型的可及性與體內(nèi)系統(tǒng)的復(fù)雜性，為理解腦功能和疾病機(jī)制提供了新路徑。

miBrains已在阿爾茨海默病領(lǐng)域驗(yàn)證了其應(yīng)用價值，未來還計(jì)劃進(jìn)一步升級其功能，例如引入微流控系統(tǒng)以模擬血流動力學(xué)，再結(jié)合單細(xì)胞RNA測序技術(shù)深化對神經(jīng)元異質(zhì)性的解析。這些改進(jìn)都將使模型更加貼近活體大腦的工作狀態(tài)。

科學(xué)家相信，“迷你大腦”有望加速新藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化藥物遞送策略，并提升臨床前測試的準(zhǔn)確性。更重要的是，該平臺可為不同患者創(chuàng)建個性化的“迷你大腦”，為構(gòu)建“個性化腦模型”打開了大門。隨著技術(shù)的不斷拓展，包括miBrains在內(nèi)的一批體外模型，將成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要基石。