“明年開始，我們將與上海的一家藥企合作開展臨床實驗，驗證最新的癌癥抗體藥物是否有效。”在8月25日上午復旦大學舉行的浦江科學大師講壇上，2022年化學諾獎得主卡羅琳·露絲·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）教授透露了這個消息。

基于她研究成果開發的藥物在動物實驗中顯示出顯著效果：將改造的雙功能唾液酸酶融合蛋白注射到移植了乳腺癌細胞的小鼠體內后，研究發現，小鼠腫瘤內的癌細胞被清除，取而代之的是消滅癌細胞的免疫細胞。

卡羅琳是美國斯坦福大學教授、ACS Central Science期刊主編，還有一系列院士的頭銜，當年她獲獎后，被媒體稱為是擅長重金屬搖滾，擅長多種運動的諾獎得主，而且還是自己給自己當博導，從小到大“都有故事”的大女主。在今天的講壇上，她作了題為《甜蜜的復仇：癌癥免疫治療中的“去糖”行動》的主旨報告，并接受了記者的專訪。

李相如攝。

從尋找細胞上糖鏈的作用到尋找癌癥免疫療法

卡羅琳是因為生物正交化學研究獲2022年諾貝爾化學獎。而這些研究始于她還是一名博士生時。1986年她在哈佛讀博士時，在生物課上了解到所有細胞上都有一層糖衣，就像糖豆一樣，但當她問老師原因時，“當時我的老師無法給我答案。我們猜想可能和這和糖豆的糖衣一樣，是為了保護細胞，后來我發現，其功能要復雜得多”。

卡羅琳解釋稱，細胞的表面結構非常復雜，如果登上一架微型飛機飛過細胞，就會發現細胞表面有很多復雜的物質一直在運動，這些就是糖鏈，這些復雜的糖鏈中包含眾多生物信息，“這些信息是細胞的語言，向外界傳遞細胞的信息，比如，細胞的身份，細胞主人的信息”。她舉了個例子，血型正是根據細胞表面糖鏈結構的差異來劃分的，這一系列發現奠定了安全的輸血技術基礎，使輸血成為拯救生命的重要醫療手段。

事實上，幾乎在同一時期，科學家也開始認識到糖鏈和癌癥的關系。當時研究癌癥的科學家發現，癌細胞表面的糖鏈結構會因為癌癥種類和患者的具體情況而發生改變。但一個共同點就是，許多癌癥的癌細胞表面唾液酸的豐度顯著增加。卡羅琳解釋說，正常細胞表面的糖鏈就像修剪得井井有條的小樹林，而癌細胞表面的糖鏈則像是茂密的森林，有大量的唾液酸，“科學家直到最近才揭示癌癥免疫逃逸的重要原因，這與腫瘤細胞和免疫細胞表面的高唾液酸化密切相關。”

大約在2010年，科學家發現，免疫細胞會定期探測所有細胞狀態，檢測出有問題的細胞時，免疫細胞就會啟動攻擊，而檢測出健康細胞，免疫細胞上的抑制受體將會抑制免疫細胞的攻擊，“當時，科學家認為可以利用這一點來治療癌癥，也正是因此，其后產生了第一代癌癥免疫療法，這可以說是癌癥治療的青霉素時刻。完成這一發現的兩位免疫學界的科學家獲得了2018年諾貝爾生理學和醫學獎。”

李相如攝。

探索癌癥治療的最優路線

當免疫療法出現前，癌癥患者只能選擇對人體有害的化療，大多數化療患者會在3年左右去世，免疫療法誕生后，開始有癌癥患者被治愈，“但是，仍然只有少數患者可以被治愈。我們開始思考是否錯過了一些重要問題，為什么癌癥病人沒有被平等對待？”卡羅琳說。

最終，科學家發現這和唾液酸密切相關：免疫細胞中存在一系列抗體，它們本可以清除癌細胞，但癌細胞表面大量的唾液酸影響了這些抗體發揮作用。卡羅琳提出一種新的治療策略：直接針對癌細胞表面的唾液酸研制新的藥物，“就像分子除草機，我們可以把它附著在癌細胞表面，去除所有的唾液酸，使癌細胞暴露在免疫系統的視野中。這樣，免疫細胞中的抗體就能有效的發揮作用，殺滅癌細胞”。

據她介紹，她的團隊通過生物正交化學生產了一種新的藥物。具體而言，他們使用了一種大家都很熟悉的單抗，再結合特定的唾液酸酶，從而剪除癌細胞表面的唾液酸。小鼠試驗顯示，如果抗體不加上唾液酸酶就不會對癌細胞產生任何作用，但是加上唾液酸酶后，腫瘤內部癌細胞開始消失，并最終充滿了免疫細胞。目前，她已經成立了一家公司，明年將聯合上海的一家藥企合作進行臨床實驗。

不過，卡羅琳也坦言，免疫治療作為一種新興的治療方法，并非完全沒有代價。“這正是我們要把酶和抗體結合的原因，因為抗體會錨定癌細胞，避免對其他健康細胞造成影響”。她指出，免疫療法在臨床應用中有可能會引發自身免疫性疾病，包括糖尿病、克羅恩病、關節問題等，不過“盡管這些疾病可能對生活質量造成影響，但相比之下，患者無法帶著轉移性黑色素瘤生存下去。這是我們必須面對的代價”。

針對很多人提到基因是否會增加罹患癌癥的概率，卡羅琳以自己的家庭為例進行了解釋。她透露，自己的父親經歷了三種癌癥，但如今他已經94歲高齡了；母親也曾兩次罹患乳腺癌。她認為，基因并不決定一個人一定會得癌癥，只是有高危基因的人必須更關注自己的健康狀況，她自己就從35歲就開始腸癌的檢查，大多數時候人們會到45歲甚至50歲后才開始這一檢查，“說實話，癌癥患者不是因為基因，只是不太幸運，而且癌癥的概率隨著年齡上升而增長。如果你活到80歲以上，有70%的機會患一種癌癥，所以活得越久就越要密切地關注自己的健康狀況”。

李相如攝。

不要懼怕“黑洞”學科，保持堅韌的意志

雖然研究的是國際上大熱的抗體藥物，但卡羅琳卻反復強調基礎科學研究的重要性。她用自己的經歷，向在場的學生闡釋了為什么要勇敢追隨自己熱愛的事業，而不是盲目跟隨潮流和追逐熱點。

現在有一些基礎學科被認為是“黑洞學科”，但是卡羅琳說，即便計算機科學成為現在大學里最熱門的專業，即便Alphafold等大模型預測出蛋白質結構，仍然需要基礎科學家在實驗室合成和測試分子。化學、生物等基礎學科，是實現技術落地和人類福祉提升的關鍵，不要害怕這些“黑洞學科”，找到自己所熱愛的才重要。

她告訴記者，自己非常幸運地生長在一個鼓勵研究的環境中。“但是你們看到我講的都是成功的研究，實際上這些成功研究背后有十多次甚至幾十次的失敗，非常艱難，只是沒有人愿意聽你講述失敗，人們更愛聽成功的故事。”不過，她也會努力讓過程充滿樂趣，來應對這份艱辛。她和一群科學家業余時間組了樂隊“Almost Pretty”，就是她保持創造力和專注力的一種方式。

面對現場有高中生提到，高中化學課總是充滿了各種限制、還有標準答案，怎么能從中探索到真正的化學呢？卡羅琳給出了獨特的答案。她說，自己是化學家，但讀高中時卻非常不喜歡化學，不論是基礎課還是實驗課，都很乏味。即便她后來去了哈佛大學，仍然非常討厭化學課，覺得化學是非常無聊的學科。但，一切都在大二她學習到有機化學時改變了——她意識到，中學、大學那些看似無聊的課程，就仿佛要精通一項運動，必須先鍛煉肌肉，做很多仰臥起坐、短跑長跑，有了基礎體能才能嘗試更高難度的，“有些諾貝爾獎的發現建立在意外的發現之上，但只有扎實的基礎才能研究出這些發現究竟意味著什么。”