文 | 氨基觀察

“CRISPR讓個(gè)道，RNA編輯療法要提速了”。

這是今年2月，發(fā)表在《Nauter》上的一篇文章標(biāo)題（《Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam》）。

正在走向前臺(tái)的RNA編輯技術(shù)，因其更安全、更靈活的特性，被視為有望超越CRISPR的存在。

技術(shù)方興未艾，MNC如禮來(lái)、GSK的押注，更是一度將其熱度推向高潮。不過(guò)，成立于2012年的RNA編輯先驅(qū)Wave，用了10多年的時(shí)間，才將首個(gè)RNA編輯項(xiàng)目WVE-006推向臨床。

期間，由于其他核酸藥物的臨床失利，Wave股價(jià)由高點(diǎn)的56美元/股一路跌至1美元/股左右，市場(chǎng)預(yù)期不再。

沉寂多年后，一場(chǎng)由臨床數(shù)據(jù)帶動(dòng)的反攻，正在上演。

10月16日，Wave發(fā)布WVE-006臨床1b/2a期積極數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在兩例PiZZ型AATD（α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥）患者中，單次皮下注射WVE-006使其平均血漿總AAT水平達(dá)到約11μM，患者血漿中循環(huán)野生型M-AAT蛋白在第15天達(dá)到平均6.9μM，占總AAT的60%以上。

與基線相比，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制的增加與功能性M-AAT的產(chǎn)生一致。平均總AAT蛋白從基線時(shí)的不可量化水平增加到第15天的10.8μM，達(dá)到了監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)AAT增強(qiáng)療法的基礎(chǔ)水平。

由于PiZZ型AATD患者無(wú)法自然合成M-AAT蛋白，因此，M-AAT蛋白的出現(xiàn)，證明了突變型Z-AAT mRNA被成功編輯。

換句話說(shuō)，Wave的RNA編輯平臺(tái)終于實(shí)現(xiàn)了機(jī)制驗(yàn)證。Wave CEO興奮地稱之為，“人類首次治療性RNA編輯數(shù)據(jù)”。

數(shù)據(jù)發(fā)布后，Wave股價(jià)暴漲75%。

在此之前的9月24日，Wave另一款反義寡核苷酸（ASO）藥物WVE-N531，在中期臨床中展現(xiàn)出成為杜氏肌肉萎縮癥BIC藥物的潛力，公司股價(jià)隨之暴漲53%。

不到一個(gè)月的時(shí)間，Wave股價(jià)漲幅超162%。看起來(lái)，Wave正在踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。

超越“CRISPR”？

WVE-006臨床1b/2a期的成功，意味著Wave的RNA編輯平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了機(jī)制驗(yàn)證。

眾所周知，CRISPR技術(shù)的誕生，讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時(shí)代，也讓我們距離成功修補(bǔ)人類基因缺陷的目標(biāo)越來(lái)越近。去年12月，F(xiàn)DA更是批準(zhǔn)了全球首款CRPISPR-Cas9基因組編輯療法CASGEVY的上市。

相比之下，RNA編輯療法的發(fā)展要慢得多。不過(guò)，正在走向前臺(tái)的RNA編輯技術(shù)，則被視為有望超越CRISPR的存在。

這兩種主流的基因編輯手段，在基因治療領(lǐng)域扮演著重要角色，盡管它們的最終目的都是為了實(shí)現(xiàn)對(duì)遺傳信息的精確修改，但兩者仍有顯著不同。

CRISPR-Cas9技術(shù)是通過(guò)直接剪切DNA鏈上的特定基因序列，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因的編輯。這種方法雖然高效，但修改是永久性的，一旦發(fā)生錯(cuò)誤，可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的遺傳變異。

事實(shí)上，自誕生以來(lái)，CRISPR技術(shù)的一個(gè)主要問(wèn)題就是其潛在的脫靶效應(yīng)，如果CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)預(yù)期靶標(biāo)以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割，可能會(huì)破壞非靶向基因的功能或調(diào)節(jié)，引發(fā)嚴(yán)重后果。

此外，CRISPR技術(shù)涉及到直接修改個(gè)體的基因組，這不僅引發(fā)了倫理上的爭(zhēng)議，也使得其應(yīng)用受到了一定的限制。

與CRISPR技術(shù)相比，RNA編輯技術(shù)提供了一種更安全、更靈活的治療選擇。

因?yàn)椋笳呤峭ㄟ^(guò)修改信使RNA（mRNA）的方式，比如敲除、替換或抑制突變RNA片段，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，治療遺傳疾病。

其基本原理是通過(guò)特定的酶或編輯因子，對(duì)mRNA上的堿基進(jìn)行修改，從而影響蛋白質(zhì)的合成。這一過(guò)程可以分為單堿基編輯和RNA外顯子編輯兩種主要類型。

以單堿基編輯為例，通過(guò)精確地編輯特定的單個(gè)堿基，可以修正錯(cuò)誤的遺傳信息，恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)表達(dá)。比如，將mRNA上的腺嘌呤（A）編輯為肌苷（I）。這也是WVE-006的藥物機(jī)制。

可以看到，由于這是在mRNA水平上進(jìn)行，不直接改變DNA序列，因此可以有效避免脫靶效應(yīng)和倫理問(wèn)題。此外，mRNA分子壽命較短，意味著通過(guò)RNA編輯介入的效果是可逆的。

《Nature》上的一篇文章評(píng)價(jià)道，RNA編輯技術(shù)的發(fā)展標(biāo)志著我們對(duì)生命科學(xué)的理解已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的層次。成立于2012年的RNA編輯先驅(qū)，Wave也被寄予厚望。

只不過(guò)，大多時(shí)候，前沿技術(shù)的發(fā)展總是充滿波折與挑戰(zhàn)。在臨床試驗(yàn)中，如何確保編輯的精確性和效率，如何評(píng)估和優(yōu)化長(zhǎng)期安全性和穩(wěn)定性，還有待驗(yàn)證。

Wave更是用了10多年的時(shí)間，才將WVE-006推向臨床，獲得初步驗(yàn)證。

命途多舛

盡管Wave在核酸賽道深耕多年，核酸技術(shù)平臺(tái)PRISM也獨(dú)具特色，是唯一提供三種RNA靶向方式（編輯、剪接和沉默，包括siRNA和反義RNA）的寡核苷酸平臺(tái)。

但Wave卻命途多舛，上市以來(lái)多個(gè)項(xiàng)目失敗，導(dǎo)致市場(chǎng)預(yù)期降至谷底。

比如2019年3月，Wave停止了兩款處于I/II期臨床的反義寡核苷酸（ASO）藥物，WVE-120101和WVE-120102。這是兩款治療亨廷頓病的療法。

亨廷頓是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，該疾病從被醫(yī)學(xué)提出至今已長(zhǎng)達(dá)150余年，距確定病因至今也已有30年，但目前仍沒(méi)有治愈之法。研究人員一度希望ASO療法能夠改變亨廷頓病的游戲規(guī)則。

然而，現(xiàn)實(shí)是多款針對(duì)亨廷頓病的ASO藥物相繼折戟。數(shù)據(jù)顯示，WVE-120102和WVE-120101兩個(gè)藥物所有評(píng)估劑量均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的臨床療效證據(jù)。在此之前，羅氏與Ionis合作研發(fā)的ASO 藥物Tominersen停止III期臨床，這被外界視為亨廷頓基因療法希望破滅。

兩則壞消息，導(dǎo)致Wave的股價(jià)暴跌46%。

然而，令人意想不到的是，這只是Wave厄運(yùn)的開(kāi)始。

2019年底，Wave在對(duì)I期OLE研究結(jié)果進(jìn)行中期分析后，決定終止外顯子51跳躍突變杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）藥物suvodirsen的開(kāi)發(fā)。研究結(jié)果顯示，使用藥物后肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)與基線相比沒(méi)有變化。

消息公布后，Wave股價(jià)暴跌超50%。半個(gè)月前，市場(chǎng)還寄希望其能夠超越Sarepta，但隨著亨廷頓病和DMD的失敗，希望破滅，其股價(jià)也從高點(diǎn)的56美元/股，跌至不足8美元/股。

在接連失敗的打擊中，Wave決定裁員1/4，降低運(yùn)營(yíng)成本，并削減了其他DMD的研發(fā)工作。

此后接近3年時(shí)間，Wave幾乎沒(méi)有任何提振市場(chǎng)的消息傳來(lái)，股價(jià)甚至一路下跌至1美元/股左右。

當(dāng)然，Wave并沒(méi)有放棄研發(fā)。畢竟其有技術(shù)平臺(tái)，也有多款藥物在研。

WVE-N531(剪接)，用于治療DMD的外顯子53分子;

WVE-006(編輯)，用于治療AATD(α-1抗胰蛋白酶缺乏癥)的SERPINA1分子；

WVE-003(沉默)，用于治療亨廷頓病的mHTT SNP3分子;

WVE-004(沉默)，用于治療相關(guān)的ALS和FTD(肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆)的C9orf72分子；以及INHBE項(xiàng)目治療代謝疾病。

Wave的技術(shù)平臺(tái)和相關(guān)藥物也得到了GSK的青睞。2022年12月13日，雙方達(dá)成合作。首先是利用Wave的PRISM平臺(tái)以及GSK在遺傳學(xué)與基因組學(xué)的專業(yè)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)合作，以推進(jìn)GSK最多8個(gè)以及Wave最多3個(gè)項(xiàng)目。

除了這些項(xiàng)目，GSK也將獲得Wave臨床前項(xiàng)目WVE-006的全球獨(dú)家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，Wave將從GSK獲得1.7億美元的預(yù)付款，以及關(guān)于WVE-006項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)與里程碑啟動(dòng)款項(xiàng)等款項(xiàng)，最高可達(dá)33億美元。

潛力重燃

在與GSK達(dá)成合作后一周，Wave公布了WVE-N531治療DMD男孩的1b/2a期積極數(shù)據(jù)。

在Wave的WVE-N531試驗(yàn)的A部分中，WVE-N531展示出行業(yè)領(lǐng)先的外顯子跳躍水平，達(dá)53%。

并且，相比已獲批的ASO藥物，WVE-N531的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示藥物的半衰期為25天。這可能支持其每月給藥，高于現(xiàn)有藥物的1周一次。

這得益于其新型化學(xué)修飾技術(shù)PN化學(xué)。與更傳統(tǒng)的磷酸硫酯或磷酸二酯連接相比，含有PN化學(xué)的寡核苷酸連接更穩(wěn)定，因此，有實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的藥物半衰期和長(zhǎng)期效果的潛力。

上述數(shù)據(jù)公布及與GSK的合作宣布后，Wave股價(jià)接連大漲。而今年9月24日，最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，除了繼續(xù)保持領(lǐng)先的外顯子跳躍水平（57%），WVE-N531也實(shí)現(xiàn)了9%的平均肌肉含量調(diào)整后的抗肌萎縮蛋白，安全性與耐受性良好。這再次帶動(dòng)Wave股價(jià)暴漲53%。

與此同時(shí)，盡管在亨廷頓病領(lǐng)域遭遇沉重打擊，但Wave仍保留了一款A(yù)SO藥物，WVE-003。

可以說(shuō)，WVE-003承載著已停止研究的WVE-120101和WVE-120102這兩款藥物的希望。其特別之處在于，高針對(duì)性。

WVE-003能夠識(shí)別并針對(duì)變有害的亨廷頓蛋白（mHTT），不影響正常的亨廷頓蛋白（wtHTT）。由于wtHTT的功能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康至關(guān)重要，且mHTT可能干擾wtHTT的功能，

今年6月，Wave公布了WVE-003的I/II期SELECT-HD研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，WVE-003組患者的mHTT水平相比安慰劑組顯著下降（治療第24周時(shí)，mHTT降低了46%；治療第28周時(shí)，mHTT降低了44%）。

Wave認(rèn)為WVE-003的銷售峰值有望達(dá)到50億美元。不過(guò)，武田已于10月11日決定放棄行使包括WVE-003在內(nèi)的亨廷頓氏病療法的期權(quán)。

雙方的合作始于2018年，武田已向Wave支付了約2.6億美元。WVE-003是之前的合作協(xié)議產(chǎn)生的最后一個(gè)未宣告失敗的成果，但武田決定放棄引進(jìn)該藥物。

而相比其他核酸療法，Wave更是高度重視開(kāi)發(fā)RNA靶向藥物，首個(gè)RNA編輯項(xiàng)目WVE-006也獲得了GSK的押注。

WVE-006是針對(duì)AATD的RNA編輯寡核苷酸療法。AATD是一種常見(jiàn)的遺傳性基因疾病，通常由SERPINA1基因中G到A的點(diǎn)突變（Z等位基因）引起，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的肺和肝疾病。

目前AATD肺病的唯一治療選擇是通過(guò)每周靜脈輸注以遞送AAT蛋白，僅針對(duì)肺病（2023年全球銷售額超過(guò)14億美元）；AATD肝病目前尚無(wú)治療方法，許多患者最終需要接受肝臟移植。

因此，包括WVE-006在內(nèi)的新療法頗受市場(chǎng)關(guān)注。WVE-006的原理是通過(guò)設(shè)計(jì)特定的小分子RNA，針對(duì)性地引導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的ADAR酶對(duì)特定mRNA上的錯(cuò)配堿基進(jìn)行精準(zhǔn)編輯，從而修正錯(cuò)誤的遺傳信息，恢復(fù)AAT蛋白的正常表達(dá)。

同時(shí)，WVE-006作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的RNA編輯化合物，也在一定程度上影響著市場(chǎng)對(duì)于RNA編輯療法的想象與預(yù)期。

10月16日，Wave公布Ib/IIa期RestorAATion-2研究積極數(shù)據(jù)。

盡管數(shù)據(jù)僅來(lái)自兩名患者，但Wave表示這些數(shù)據(jù)顯示了令人信服的證據(jù)，其藥物成功地編輯了細(xì)胞用來(lái)將DNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的信使分子，即其RNA編輯平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了機(jī)制驗(yàn)證。

Wave CEO興奮地稱之為，人類首次治療性RNA編輯數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)發(fā)布后，Wave股價(jià)暴漲75%。完成RestorAATion-2研究后，WAVE將把WVE-006的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)移給GSK，并有資格獲得高達(dá)5.25億美元的里程碑付款，以及分層版稅。

如果從9月算起，其股價(jià)已經(jīng)上漲162%，打了一個(gè)漂亮的翻身仗。

如果有什么秘訣，恐怕指向一點(diǎn)：盡管一度跌至谷底，但Wave并沒(méi)有就此沉淪，而是有選擇的堅(jiān)持與改進(jìn)管線研發(fā)，沉淀平臺(tái)技術(shù)。目前看，其正在用積極的臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)，踐行其Reimagine Possible（潛力重燃）的承諾。

當(dāng)然，對(duì)于Wave來(lái)說(shuō)，這邊RNA編輯技術(shù)剛剛獲得驗(yàn)證，那邊武田退回合作，意味著其在核酸藥物這條道路上，還有很多未知與挑戰(zhàn)。